Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Department of Pharmacology (Institute of Experimental Medicine)
Participants
Balicza-Himer, Leonóra Koscsó, Balázs Selmeczy, Zsolt
Starting date
2008-04-01
Closing date
2010-03-28
Funding (in million HUF)
20.653
FTE (full time equivalent)
3.51
state
closed project
Summary in Hungarian
Az adenozin egy biológiailag aktív, extracelluláris hírvivô molekula, amely nagy mennyiségben szabadul fel szepszis során. Négy sejtfelszíni receptor molekulához (A1, A2A, A2B, A3) kötôdve fejt ki különbözô immunmoduláló hatásokat. Korábban kimutattuk, hogy az A2A receptor stimulálása endogén adenozinnal, hozzájárul a szepszisben szenvedô egerek mortalitásához. Az A2A receptor aktivációnak immun szupresszív hatása van, mivel módosítja a makrofágok citokin termelését, és így csökkenti az egerek túlélését. Még nem tisztázott, hogy az A2A, illetve a többi adenozin receptor aktivációja hogyan befolyásolja a makrofág funkciókat szepszisben. Így az adenozin receptor rendszer összetett szabályozó mechanizmusainak jobb megértése érdekében olyan kísérleteket tervezünk, amelyekkel körvonalazhatjuk, hogyan szabályozzák a különbözô adenozin receptor típusok a makrofág funkciókat szepszis során. Vizsgálataink során elsôsorban az adenozin receptorok a szepszisben fôszerepet játszó két citokin termelésére kifejtett hatásainak felderítésére koncentrálunk. A két citokin az IL-10, egy immunszupresszív, káros citokin, illetve az IL-12, amely védô citokin. A különbözô adenozin receptoroknak az immunregulációban részt vevô citokinek termelésére kifejtett szabályozó hatásairól szerzett új ismeretek olyan új farmakológiai módszerek felfedezéséhez vezethetnek, amelyek remélhetôleg már a közeljövôben javíthatnak a betegség lefolyásán, és megelôzhetik a szepszis által okozott haláleseteket.
Summary
Adenosine is a biologically active extracellular signaling molecule that is released at a high rate during sepsis. It can bind to four cell surface receptors (A1, A2A, A2B, and A3) through which it exerts varying immunomodulatory effects. We have discovered that stimulation of A2A receptors with endogenous adenosine contributes to the mortality of mice undergoing sepsis. This decreased survival of mice caused by A2A receptor stimulation was caused by a capacity of A2A receptor activation to suppress immunity by altering cytokine production by macrophages. The mechanisms of how activation of A2A receptors, as well as the other adenosine receptors affect macrophage function in sepsis are unclear. Thus to better understand the complex regulatory pathways of the adenosine receptor system in sepsis, we propose experiments to delineate how the various adenosine receptor types regulate macrophage function during sepsis. These studies will focus on defining the roles of the various adenosine receptors in regulating the production of two cytokines that are crucial for septic immunity, IL-10, an immunosuppressive, harmful cytokine and IL-12, a protective cytokine. New knowledge about the control of production of these pivotal immunoregulatory cytokines by distinct adenosine receptors could lead to the identification of novel pharmacological approaches, hopefully in the near future, for ameliorating the course of disease and preventing death in sepsis.
Final report
Results in Hungarian
Csoportunk korábbi kísérletek során kimutatta, hogy az adenozin növeli a hőinaktivált Escherichia coli kezelés által indukált IL-10 termelést egér makrofág sejtekben és a Raw 264.7 egér makrofág sejtvonalban is. Munkánk során arra kerestük a választ, hogy mely toll-szerű receptorok (TLR) játszanak szerepet a folyamatban. Kísérleteink során egérből származó intraperitoneális (IP) makrofágokat illetve Raw 264.7 egér makrofág sejtvonalat kezeltünk különböző TLR agonistákkal adenozin jelenlétében illetve hiányában. Eredményeink alapján az IP makrofágoknál a HKLM illetve az LPS, míg a Raw 264.7 sejteknél a PAM3CSK4, az LPS, illetve az ODN1826 kezelés esetében detektáltuk a legnagyobb mennyiségű IL-10 felszabadulást adenozin jelenlétében. Ezek az adatok a TLR2, a TLR4, a TLR1/2, a TLR9 szerepét valószínűsítik. A továbbiakban az adenozin receptor stimulációnak T sejtek aktiváció által indukált sejthalálában (AICD) játszott szerepét vizsgáltuk. Eredményeink szerint az A2A receptor agonista CGS216820-val végzett kezelések csökkentették az AICD során kulcs szerepet játszó Fas receptor illetve liganduma (FasL) kifejeződését, illetve a caspase-3 és PARP apoptotikus fehérjék hasítását.
György Haskó, Balázs Csóka, Zoltán H. Németh, E. Sylvester Vizi, and Pál Pacher: A2B adenosine receptors in immunity and inflammation., Trends Immunol. 2009 Jun;30(6):263-70, 2009
Leonóra Himer, Balázs Csóka, Zsolt Selmeczy, Balázs Koscsó, Timea Pócza, András Papp, E Sylvester Vizi, György Haskó: Signalling through adenosine A2A receptor protects peripheral CD4+ T-lymphocytes from activation-induced cell death., Third Joint Italian-German Purine Club Meeting. Camerino 2009., 2009
Balázs Koscsó, Zsolt Selmeczy, Leonóra Himer, Balázs Csóka, E Sylvester Vizi, György Haskó: Adenosine receptor activation augments IL-10 production by BV-2 murine microglial cells., Third Joint Italian-German Purine Club Meeting. Camerino 2009., 2009
Leonóra Himer, Balázs Csóka, Zsolt Selmeczy, Balázs Koscsó, Timea Pócza, Pál Pacher, Zoltán H. Németh, Edwin A. Deitch, E. Sylvester Vizi, Bruce N. Cronstein and György Haskó: Adenosine A2A receptor activation protects CD4+ T-lymphocytes against activation-induced cell death., Accepted Manuscript. FASEB Journal. 2010., 2010
Balázs Csóka, Zoltán H. Németh, Peter Rosenberger, Holger K. Eltzschig, Zoltán Spolarics, Pál Pacher, Zsolt Selmeczy, Balázs Koscsó, Leonóra Himer, Sylvester E. Vizi, Michael R. Blackburn, Edwin A. Deitch and György Haskó: A2B adnosine receptors protect against sepsis-induced mortality by dampening excessive inflammation and organ injury., Accepted Manuscript. Journal of Immunology. 2010., 2010
