The effects of chronic calcium channel blocker treatment on heart  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
73160
Type K
Principal investigator Magyar, János
Title in Hungarian Krónikus kalcium antagonista kezelés hatása a szívizomra
Title in English The effects of chronic calcium channel blocker treatment on heart
Keywords in Hungarian kalcium antagonista, szívizom,
Keywords in English heart, calcium antagonist, calcium channel, patch-clamp, mRNA, beta-adrenergic recptor
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Physiology (University of Debrecen)
Participants Bányász, Tamás
Harmati, Gábor
Horváth, Balázs
Nánási, Péter Pál
Szabó, Gergely
Szentandrássy, Norbert
Szentesi, Péter Sándor
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-03-31
Funding (in million HUF) 11.665
FTE (full time equivalent) 2.46
state closed project
Summary in Hungarian
A szívizom ioncsatornáinak működését akut és krónikus hatások egyaránt befolyásolhatják. Krónikus hatások esetén számolni kell a csatorna denzitásának változásával is, pl. szívizom elégtelenség késői stádiumában a kalciumáram csökkenés hátterében a DHP kötőhelyek csökkenése áll. Ezen eredmények arra utalnak, hogy a szívizomsejtek a kalcium homeosztázis szabályozása során nem csak az egyes ioncsatornákon átfolyó ionáramot regulálják, hanem hosszú távon a felszíni membránban helyetfoglaló, működő ioncsatornák számát is módosítják.
Tájékozódó kísérleink eredményei― amelyeket egér szívizomsejteken végeztünk ― megerősítik ezt a feltevést, és azt mutatják, hogy a krónikus kalcium antagonista (verapamil) kezelés növeli a szívizomsejtek Cav1.2 mRNS szintjét.
Jelen munkán célja az, hogy megvizsgáljuk milyen hatással van a kalcium antagonista (verapamil) krónikus adagolása a szívizom L-típusú kalcium-csatornáinak molekuláris biológiai és elektorfiziológiai sajátságaira. Igazolni kívánjuk, hogy a kalcium-csatorna működése a már jól ismert akut szabályozáson kívül homosztatikus módon is szabályozott.
Választ keresünk arra is, hogy a kalcium-csatornát alkotó proteinek és az u.n. járulékos proteinek közül melyek vesznek részt a csatorna homeosztatikus szabályozásában.
Tekintettel arra, hogy a rágcsálók szívizom elektrofiziológiai hatása nagyban eltérnek a humán szívizométól ezért kísérleteinket a humán szívizomhoz leginkább hasonlító kutya szívizomsejteken tervezzük elvégezni
Summary
The L-type Ca channel (Cav1.2), the predominant voltage-gated Ca channel in mammalian myocardium. A variety of conditions chronically regulate excitability via alterations of ion channel density. E.g. in late-stage heart failure L-type calcium current (ICa-L) likely declines what is due to the reduction in DHP binding sites. These data suggests that ventricular myocytes homeostatically regulate ICa-L.
Our preliminary experiments were carried out on mouse ventricular cells. Our results demonstrate that long-term Ca channel blockade (verapamil treatment) induces an increase of CaV1.2 mRNA
The primary objective of this study is to test the hypothesis that cardiac ICa,L is homeostatically regulated.
Our aim is to study the effect of long-term calcium channel blockade on the electrophysiological properties of canine calcium channel.
In this study we test the hypothesis that ventricular homeostasis of ICa-L involves either the regulation of the main pore forming alpha-subunit (CaV1.2) or auxiliary proteins that serve as regulators of ICa-L
The electrophysiological properties of rodent heart cells are differ from that of the human heart cells. Therefore the experiments will be performed in single canine ventricular cardiomyocytes. These cells have electrophysiological properties very similar to human myocytes.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A project célja az volt, hogy megvizsgáljuk, milyen hatással van a kalcium antagonista krónikus adagolása a szívizom L-típusú kalcium-csatornáinak molekuláris biológiai és elektorfiziológiai sajátságaira. Munkánk során a kutyákat 4 hétig kalcium antagonistákal kezeltük. Folyamatosan monitoroztuk serum nifedipin koncentrációját, a kísérleti állatok EKG paramétereit és vérnyomás értékeit. Megállapítottuk, hogy a nifedipin kezelést követően (4 hét) a kalciumáram (ICa-L) amplitúdója a bal kamra mindhárom rétegében szignifikánsan nagyobbnak bizonyult, átlagosan 48 ± 13%-kal, a kontroll állatokéhoz képest, nem változtak viszont a káliumáramok (Ito, IKr, IK1) amplitúdói és kinetikai paraméterei. Az összegyűjtött szövetmintákban a kalcium csatorna alfa alegységének (Cav1.2) mennyisége és az L-típusú kalciumcsatorna elleni antitesttel történő jelölődés is szignifikánsan kisebb volt a krónikusan kalcium antagonistával kezelt kutyákon, mint a kontrollokban. Az akciós potenciál időtartama (APD50 és APD90) és azok diasztólés intervallum függése sem változtak szignifikáns mértékben krónikus nifedipin kezelés hatására. Változatlan maradt az intracelluláris kalciumtranziensek amplitúdója is , de szignifikánsan csökkent a nyugalmi fluoreszcencia mértéke, valamint gyorsult a kalcium eltávolítása a sejtekből. A krónikus kalcium antagonista kezelés nem változtatta meg a szívizomsejtek kontraktilis filamentumainak kalcium érzékenységét.
Results in English
The goal of this project was to study the effects of chronic calcium antagonist treatment on the electrophysiological and molecular biological parameters of cardiac muscle. Dogs were treated with calcium channel antagonists for 4 weeks. The serum nifedipine concentration the ECG parameters and the blood pressure values were monitored continuously. The chronic nifedipine treatment significantly reduced the calcium current (ICa-L) amplitude by 48 ± 13% in all the layer of the left ventricular wall, but it had no effect on the amplitude and the kinetic parameters of the potassium currents(Ito, IKr, IK1). In the cardiac tissue samples the amount of calcium channel alpha subunit was significantly less after the chronic calcium antagonist treatment than that in control. The immunofluorescence labeling was also reduced by nifedipine treatment. We could not detect any change in the diastolic interval dependency of the action potential duration (APD50 and APD90) after the 4 weeks treatment. The chronic calcium antagonist treatment had no effect on he amplitude of intracellular calcium transients, but it reduced the resting calcium concentration and speeded up the process of calcium elimination. The nifedipine treatment did not change the calcium sensitivity of contractile filaments of cardiomyocytes.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73160
Decision
Yes





 

List of publications

  
Birinyi P, Tóth A, Jóna I, Acsai K, Almássy J, Nagy N, Prorok J, Gherasim I, Papp Z, Hertelendi Z, Szentandrássy N, Bányász T, Fülöp F, Papp JG, Varró A, Nánási PP, Magyar J.: The Na+/Ca2+ exchange blocker SEA0400 fails to enhance cytosolic Ca2+ transient and contractility in canine ventricular cardiomyocytes., Cardiovasc Res. 78:476-84., 2008
Szentandrássy N, Birinyi P, Szigeti G, Farkas A, Magyar J, Tóth A, Csernoch L, Varró A, Nánási PP.: SEA0400 fails to alter the magnitude of intracellular Ca(2+) transients and contractions in Langendorff-perfused guinea pig heart., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 378:65-71., 2008
Bányász T, Horváth B, Virág L, Bárándi L, Szentandrássy N, Harmati G, Magyar J, Marangoni S, Zaza A, Varró A, Nánási PP.: Reverse rate dependency is an intrinsic property of canine cardiac preparations., Cardiovasc Res. 84:237-44., 2009
Szentandrássy N, Szabó A, Almássy J, Jóna I, Horváth B, Szabó G, Bányász T, Márton I, Nánási PP, Magyar J.: Effects of articaine and ropivacaine on calcium handling and contractility in canine ventricular myocardium., Eur J Anaesthesiol. 2:153-61., 2010
László Bárándi, László Virág, Norbert Jost, Zoltán Horváth, István Koncz, Rita Papp, Gábor Harmati, Balázs Horváth, Norbert Szentandrássy, Tamás Bányász, János Magyar, Antonio Zaza, András Varró, and Péter P. Nánási: Reverse rate-dependent changes are determined by baseline action potential duration in mammalian and human ventricular preparations, Basic Res Cardiol, 2010
Magyar J, Jenes A, Kistamás K, Ruzsnavszky F, Nánási PP, Satin J, Szentandrássy N, Bányász T.: Long term regulation of cardiac L-type calcium channel by small g proteins., Curr Med Chem., 2011
Harmati G; Papp F; Szentandrassy N;Barandi L; Ruzsnavszky F; Horvath B; Banyasz T; Magyar J; Panyi G; Krasznai Z; Nanasi PP: Effects of the PKC inhibitors chelerythrine and bisindolylmaleimide I (GF 109203X) on delayed rectifier K(+) currents, NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, 2010
Simko J; Szentandrassy N; Harmati G; Barandi L; Horvath B; Magyar J;Banyasz T; Lorincz I;Nanasi PP: Effects of ropinirole on action potential characteristics and the underlying ion currents in canine ventricular myocytes., NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, 2010
Bárándi L, Harmati G, Horváth B, Szentandrássy N, Magyar J, Varró A, Nánási PP, Bányász T.: Drug-induced changes in action potential duration are proportional to action potential duration in rat ventricular myocardium., Gen Physiol Biophys., 2010
Szentandrássy N, Nagy D, Ruzsnavszky F, Harmati G, Bányász T, Magyar J, Szentmiklósi AJ, Nánási PP.: Powerful technique to test selectivity of agents acting on cardiac ion channels: the action potential voltage-clamp., Curr Med Chem., 2011
Szentandrassy N, Harmati G, Barandi L, Simko J, Horvath B, Magyar J, Banyasz T, Lorincz I, Szebeni A, Kecskemeti V, Nanasi PP: Effects of rosiglitazone on the configuration of action potentials and ion currents in canine ventricular cells., BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 2011
Harmati G, Papp F, Szentandrassy N, Barandi L, Ruzsnavszky F, Horvath B, Banyasz T, Magyar J, Panyi G, Krasznai Z, Nanasi PP: Effects of the PKC inhibitors chelerythrine and bisindolylmaleimide I (GF 109203X) on delayed rectifier K(+) currents., NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, 2011




 

Events of the project

  
2008-10-10 07:21:57
Résztvevők változása



Back »