The study and the extension of the tert-amino effect: Synthesis of new types of polycyclic compounds with biological activities  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
73389
Type K
Principal investigator Mátyus, Péter
Title in Hungarian A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése: új típusú, biológiailag aktív policiklusos vegyületek előállítása
Title in English The study and the extension of the tert-amino effect: Synthesis of new types of polycyclic compounds with biological activities
Keywords in Hungarian terc-amino effektus, nitrogéntartalmú heterociklusok, SSAO, antimaláriás hatás
Keywords in English tert-amino effect, aza-heterocycles, SSAO, antimalarial
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Dept. of Organic Chemistry (Semmelweis University)
Participants Balogh, Balázs
Czompa, Andrea
Dunkel, Petra
Halászné Dajka, Beáta
Krajsovszky, Gábor
Tapolcsányi, Pál
Túrós, György István
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-04-30
Funding (in million HUF) 21.654
FTE (full time equivalent) 6.76
state closed project
Summary in Hungarian
Összefoglalás

A. E munka szintetikus és elméleti kémiai területen egyaránt jelentős eredményekhez vezethet.
1. A terc-amino effektus (eredeti definíciója szerint orto-helyzetben X=Y csoportot tartalmazó terc-anilinek aminocsoportja 'szokatlan' reaktivitásának köszönhető termikus izomerizációja gyűrűképződéssel) 2. típusának (X=Y jelentése C=C) kiterjesztése di- és triaril-származékokra; a regio- és sztereokémiai viszonyok vizsgálata; az előkísérletek alapján e modellvegyületeken a terc-amino effektus másik típusa is működhet, s ennek szintetikus aspektusait szintén vizsgáljuk; mindezáltal új típusú, 6-10 tagszámú nitrogéntartalmú gyűrűt tartalmazó policiklusos vegyületek előállítása.
2. Elméleti kémiai szempontból - szintetikus, kinetikai és kvantumkémiai vizsgálatokra alapozva - a terc-amino effektus mechanizmusa újabb részleteinek megismerése, és az effektus hajtóerejének, valamint más típusainak értelmezése.
B. A biológiai vizsgálatok két fontos területen, malária-ellenes szerek és SSAO enzim inhibitorok és szubsztrátumok területén farmakológiai szempontból értékes vegyületeket eredményezhetnek, eddigi eredményeink továbbfejlesztéseként. A korszerű biológia vizsgálati hátteret hazai és külföldi partner biztosítja.
C. A tervezett projekt további előnyös vonása a résztvevők körének összetétele: tapasztaltabb posztdoktorok mellett fiatal PhD hallgatók vesznek részt a munkában; utóbbiak számára tapasztalatokat nyújt a team-munkában, akár nemzetközi összefogással folyó kutatási projektek szervezéséhez és kivitelezéshez is.
Summary
Summary

A. This work may lead to significant results in the field of synthetic and theoretical chemistry as well, and includes:
1. The extension of type 2 tert-amino effect (the term tert-amino effect relates to the unusual thermal cyclization of tert-anilines possessing an X=Y group in ortho position; in type 2 reaction X=Y means C=C) to bi- and triaryl derivatives; the study of regio- and stereochemical aspects of these types of rearrangement. Our preliminary experiments indicate that in these classes of compounds, a novel type of tert-amino effect may also operate, the synthetic scope of which will also be investigated. In these ways, novel types of 6-10 membered aza-polycyclic ring systems will be obtained.
2. New aspects of the mechanism and the driving force of different types of tert-amino effect, and its complex interpretation may be expected as theoretical achievements.

B. The biological studies may lead to the discovery of pharmacologically valuable compounds in two important fields, antimalarial derivatives and SSAO enzyme inhibitors or substrates, respectively. The biological background will be provided by external domestic and foreign collaborations.

C. Another attractive and competitive feature of the project is represented by its well-balenced human background. The research work will be carried out by young PhD students and postdocs, which may provide young scientists with experiences in the management and implementation of complex reasearch projects.




 

Final report

  
Results in Hungarian
1. Vizsgáltuk a terc-amino effektus 2. típusának kiterjesztését a reakcióban résztvevő vinil és terc-amino csoportot két külön gyűrűn tartalmazó (kondenzált) bi- és triaril - bifenil/fenilpiridazin, trifenil/difenilpiridazin, naftalin illetve fenilnaftalin - modellvegyületekre; a gyűrűzárási reakciók révén új azepin-, azocin-, azonin- és azecin-anellált gyűrűrendszereket állítottunk elő. E munkánk révén a terc-amino effektus az eddigi ismeretek szerinti alkalmazását lényegesen bővítettük. 2. Antimaláriás hatásirányban nemzetközi együttműködésben vizsgáltuk azocinszármazékok, illetve indolokinolin alkaloidok bi- és triciklusos analógjainak aktivitását. Ez utóbbiak közül két származék is jelentős in vitro aktivitást mutatott. 3. SSAO hatásirányban vizsgáltuk a terc-amino effektussal nyert diciano-szubsztituált azaheterociklusokból előállított aminometil származékok, illetve további vegyületcsaládok (oxim típusú vegyületek, aminometil-piridazinok) aktivitását; együttműködésben kiválasztott SSAO-gátlók további in vivo vizsgálatára került sor gyulladásos modelleken. E vegyületek egyike (SZV-1287) mind in vitro, mind in vivo jelentős SSAO-gátló és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki; fejlesztéséről a közeljövőben döntünk.
Results in English
1. Novel extensions of the type 2 tert-amino effect have been studied to compounds having the interacting vinyl and tert-amino moieties on two different rings. Namely, cyclizations of bi- and triaryl - biphenyl/phenylpyridazine, triphenyl/diphenylpyridazine, napthalene and phenylnapthalene - model systems were studied, affording novel azepine-, azocine-, azonine- and azecine-fused ring systems. Our studies facilitate novel applications of the tert-amino effect as compared to cyclizations described thus far. 2. In the frame of an international collaboration, the antimalarial activity of azocine derivatives, and bi- and tricyclic analogues of indoloquinoline alkaloids were studied. Two representatives of the latter group exhibited substantial in vitro activity. 3. SSAO activity of aminomethyl derivatives obtained from dicyano-substituted azaheterocycles synthesized via tert-amino effect cyclization and further classes of compounds (oxime derivatives, aminomethyl-pyridazines) were studied; in collaboration in vivo activity of selected SSAO inhibitors were studied in inflammatory models. On selected derivative (SZV-1287) exhibited substantial in vitro and in vivo SSAO inhibitor and anti-inflammatory activity; we are to decide on its further development.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73389
Decision
Yes





 

List of publications

  
Polonka-Bálint Á., Saraceno C., Ludányi K., Bényei A., Mátyus P.: Novel extensions of the tert-amino effect: formation of phenanthridines and diarene-fused azocines from ortho- ortho’-functionalized biaryls, Synlett, 2846-2850, 2008
Balogh B., Szilágyi A., Gyires K., Bylund D.B., Mátyus P.: Molecular modelling of subtypes (αlpha2A, αlpha2B and αlpha2C) of αlpha2 adrenoceptors: A comparative study., Neurochem. Int., 55, 355-361, 2009
Van Baelen G., Hostyn S., Dhooghe L., Tapolcsányi P., Mátyus P., Lemière G., Dommisse R., Kaiser M., Brun R., Cos P., Maes L., Hajós Gy., Riedl Zs., Nagy I., Maes B.U.W., Pieters L.: Structure – activity relationship of antiparasitic and cytotoxic indoloquinoline alkaloids, and their tricyclic and bicyclic analogues, Bioorg. Med. Chem., 17, 7209-7217, 2009
Dunkel P., Túrós Gy., Bényei A., Ludányi K., Mátyus P.: Synthesis of novel fused azecine ring systems through application of the tert-amino effect, Tetrahedron, 66, 2331-2339, 2010
Gaywood A.P., Hill L., Imam S.H., McNab H., Neumajer G., O’Neill W.J., Mátyus P.: Cyclisation reactions of some pyridazinylimidoylketenes, New J. Chem., 34, 236-242, 2010
Mátyus P., Magyar K., Pihlavisto M., Gyires K., Haider N., Wang Y., Woda P., Dunkel P., Tóth-Sarudy É., Túrós Gy.: Compounds for inhibiting semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and vascular adhesion protein-1 (VAP-1) and uses thereof for treatment and prevention of diseases, WO 2010029379, 2010
Mátyus P., Németh J., Magyar K., Somogyi A., Dunkel P., Somfai G.M., Balogh B., Túrós Gy.: Use of dihydralazine for the treatment of diseases related to elevated semicarbazide sensitive amine-oxidase (SSAO) activity, WO 2010015870, 2010
Földi Á.A., Ludányi K., Bényei A.Cs., Mátyus P: Tert-Amino effect in peri-substituted naphthalenes: Syntheses of naphthazepine and naphthazonine ring systems, Synlett, 14, 2109-2113, 2010
Haider N., Hochholdinger I., Mátyus P. Wobus A.: Synthesis of ortho-functionalized 4-aminomethylpyridazines as substrate-like SSAO inhibitors, Chem. Pharm. Bull., 58, 964-970, 2010
Énzsöly A., Dunkel P., Récsán Zs., Győrffy H., Tóth J., Marics G., Bori Z., Tóth M., Zelkó R., Di Paolo M.L., Mátyus P., Németh J.: Preliminary studies of the effects of vascular adhesion protein-1 inhibitors on experimental corneal neovascularization, J. Neural. Transm., 118, 1065-1069, 2011
Pop L.A., Czompa A., Paizs C., Tosa M.I., Vass E., Mátyus P., Irimie F.: Lipase-catalyzed synthesis of both enantiomers of 3-chloro-1-arylpropan-1-ols, Synthesis, 18, 2921-2928, 2011
Dunkel P., Balogh B., Meleddu R., Maccioni E., Gyires K., Mátyus P.: Semicarbazide-sensitive amine oxidase/vascular adhesion protein-1: a patent survey, Expert Opin. Ther. Patents, 21, 1453-1471, 2011
Krajsovszky G., Károlyházy L., Dunkel P., Boros S., Grillo A., Mátyus P.: Suzuki-aza-Wittig, Suzuki-condensation and aza-Wittig-electrocyclic ring-closure tandem reactions for synthesis of fused nitrogen-containing ring systems, Arkivoc, 10, 229-253, 2011




 

Events of the project

  
2009-01-28 09:18:13
Résztvevők változása



Back »