Modulatory role of phospholipid metabolites in the inflammatory response and septic complications  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
75161
Type K
Principal investigator Boros, Mihály
Title in Hungarian Foszfolipidek szerepe a gyulladásban és a szeptikus szövődmények kialakulásában
Title in English Modulatory role of phospholipid metabolites in the inflammatory response and septic complications
Keywords in Hungarian gasztrointesztinális gyulladás, gyulladáscsökkentés, foszfolipidek, foszfatidilkolin, oxido-reduktív stressz, mikrokeringés, motilitás, intravitális mikroszkóp, ischemia, hipoxia, metán
Keywords in English gastrointestinal inflammation, antiinflammation, phospholipids, phosphatidylcholine, oxido-reductive stress, microcirculation, motility, intravital microscopy, ischemia, hypoxia, methane
Discipline
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Surgery
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Institute of Surgical Research (University of Szeged)
Participants Czóbel, Miklós
Érces, Dániel
Erős, Gábor
Hartmann, Petra
Kaszaki, József
Kigyóssy Zsoltné dr.Torday, Csilla
Szabó, Andrea
Varga, Gabriella
Varga, Renáta
Starting date 2008-11-01
Closing date 2013-02-28
Funding (in million HUF) 23.998
FTE (full time equivalent) 8.71
state closed project
Summary in Hungarian
A gasztrointesztinális rendszer gyulladásos betegségei sebészeti, belgyógyászati, tudományos és népegészségügyi problémát is jelentenek. Korábbi vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a membrán-alkotó foszfatidil-kolin (PC) molekulákból oxido-reduktív stressz alatt metán képződhet, és igazoltuk a PC és származékai jelentős gyulladáscsökkentő hatását. A PC biokémiai kapcsolata a foszfatidil-etanolamin (PE), az N-acil-foszfatidil-etanolamin (NAPE), és a citoprotektív endokannabinoid metabolizmussal felveti egy bioaktív foszfolipid útvonal működését, mely feltételezésünk szerint szerepet játszhat a gyulladás endogén modulációjában. E folyamat megértése fontos lehet a PC még ismeretlen hatásmechanizmusa és a gyulladásos betegségek etiológiájának tisztázása szempontjából is. Feltételezzük, hogy a PC és endogén metil-donor PC metabolitok befolyásolhatják az oxido-reduktív egyensúlyzavar következtében aktiválódó intracelluláris jelátviteli rendszereket, így csökkenhet a másodlagos leukocita és hízósejt reakciók intenzitása, és a gasztrointesztinális nyálkahártya következményes funkcionális és strukturális károsodása. In vitro és in vivo modellkísérleteinkben megvizsgáljuk a PC és a PC metabolitok hatását a mucosa proliferációs aktivitására valamint az oxigén intermedierek képződésére. Feltételezzük, hogy PC alkalmazásával, és a táplálék PC tartalmának változtatásával befolyásolható a nyálkahártya károsodás és a gyulladásos reakció nagysága, a metán képződés mértékével összefüggésben. További vizsgálataink célja, hogy feltérképezzük a preventív PC, és a fokozott PC + PE + NAPE bevitel következményeit a gasztrointesztinális traktus gyulladására. Egymásra épülő állatkísérletes modelljeinkben megvizsgáljuk a vékony és a vastagbél jellegzetes mikrokeringési és motilitási változásait és a noxákat kísérő akut és krónikus gyulladásos válaszreakciók intenzitását bélischaemia és reperfúzó, mechanikus bélelzáródás, és 2,4,6-trinitrobenzén-szulfonsav által kiváltott vastagbél gyulladás alatt, kezelt és kezeletlen csoportokat összehasonlítva. Alapkutatás jellegű vizsgálataink hozzájárulnak az inflammáció mechanizmusainak jobb megértéséhez, de egyben új beavatkozási pontokat is szolgáltatnak a gyulladásos szövődményekkel járó gasztrointesztinális kórképek terápiájához.
Summary
Our previous studies have shown that structure-forming phospholipids (PLs), including phosphatidylcholine (PC) metabolites may counteract oxido-reductive stress, and that this mechanism could lead to the generation of methane from choline. Phosphatidylethanolamine (PE) and N-acylphosphatidylethanolamines (NAPEs) are endogenous bioactive PLs linked to the PC and endocannabinoid metabolisms. While the mechanistic details of the PC, PE and NAPE pathways strongly suggest a metabolically connected anti-inflammatory role for these molecules, little is known about this mechanism and the impact of an increased PC, PE or NAPE input on the inflammatory reactions is as yet undefined. We plan 1. to identify and characterize the mechanism(s) by which PC or its endogenous metabolites might interfere with leukocyte reactions and inflammatory complications; and 2. to outline a novel therapeutic means of modulating the functional consequences of gastrointestinal inflammation. In this respect we hypothesize that an increased dietary input of PC, PE and NAPE could effectively target the inflammatory cascade in a preventive manner. First we establish whether oral or dietary administration of PC can protect the tissues by its acting as an anti-inflammatory agent, and then characterize the consequences of PC + PE + NAPE-enriched diet in the same systems. We use several in vitro systems (isolated mitochondria and cell cultures) and in vivo experimental models (carrageenan-induced inflammation, ischemia-reperfusion, TNBS-induced colitis, mechanical large bowel occlusion) with well-defined functional analyses (intestinal microcirculatory and motility responses), according to the type and level of expected information. The mechanism(s) underlying PL-induced protection could be multifactorial, but we expect that an influence on the oxido-reductive stress - nuclear factor-κB activation - proinflammatory mediators - secondary leukocyte/mast cell reaction sequence will be of decisive importance.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A membránalkotó foszfatidilkolin (PC) és származékai gyulladáscsökkentő hatását bizonyítottuk számos szerv, köztük a pleura, a térdízület és a gasztrointesztinális nyálkahártya mikrokeringés funkcionális és strukturális károsodásával járó gyulladásos kórfolyamataiban. Elsőként közöltünk adatokat a központi idegrendszerben neuroprotektív hatású NMDA receptor antagonisták terápiás hatékonyságáról az enterális idegrendszerben akut és krónikus colitis modellekben. A mikrokeringési gyulladásos reakció jellemzésére standardizálható intravitális mikroszkópos eljárásokat dolgoztunk ki; karakterizáltuk a nyálkahártya károsodás jellegzetes paramétereit in vivo körülmények között, valamint a fokozott PC bevitel hatását: a mucin termelő kehelysejtek számának fokozódását. A PC előkezelés mérsékelte az endotoxin által kiváltott perifériás gyulladás miatt bekövetkező neurogenezis csökkenést a központi idegrendszerben is. Igazoltuk, hogy az ischaemia-reperfúziót kísérő antigén-független gyulladásos reakció alatt fokozódik az endogén metánképződés, és hogy PC-t tartalmazó speciális táppal befolyásolható. Meghatároztuk a PC deacilált származék GPC hatását a kémiai hipoxia által kiváltott szisztémás gyulladásos reakció fontosabb elemeire. A krónikus Na-azid kezelés is szignifikáns metán felszabadulást okoz, a metanogén bélflórától függetlenül. Mivel normoxiás metán inhaláció mérsékli a nyálkahártya strukturális károsodását, a képződő metán hozzájárulhat a mucosa homeosztázis normalizálásához.
Results in English
We have characterized the anti-inflammatory action of a phosphatidylcholine (PC) and its metabolites in animal models of pleurisy, arthritis and gastrointestinal inflammatory damage. The microcirculatory consequences were evaluated by novel methods developed for direct intravital microscopic observations, and we have shown that the therapeutic potential of PC could be linked to the reduction of neutrophil leukocyte-mediated reactions. Dietary PC efficiently preserved the microvascular structure and the number of mucus-producing goblet cells in the large intestine. We have shown protective effects for the PC-enriched diet in endotoxin-induced experimental neuroinflammation in the central nervous system as well. We demonstrated that blockade of peripheral NMDA-sensitive glutamate receptors also provides therapeutic option to influence intestinal hypermotility, microcirculatory changes and inflammatory activation simultaneously. Further, we have provided evidence that exogenous PC modulated ischaemia-reperfusion-induced methane generation. Sodium azide-induced chemical hypoxia also increased endogenous methane production independently of the methanogenic flora. The inflammatory activities were reduced by treatment with GPC, a deacylated PC derivative. Since exogenous, normoxic methane inhalation was found to be protective against structural damage and inflammatory consequences, the results suggest that endogenous methane may normalize mucosal homeostasis after hypoxic events.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=75161
Decision
Yes





 

List of publications

  
Ghyczy M, Torday C, Kaszaki J, Szabó A, Czóbel M, Boros M: Oral phosphatidylcholine pretreatment decreases ischemia-reperfusion-induced methane generation and the inflammatory response in the small intestine, Shock 30 (5), 596-602, 2008
Erős G, Ibrahim S, Siebert N, Boros M, Vollmar B: Oral phosphatidylcholine pretreatment alleviates the signs of experimental rheumatoid arthritis, Arthritis Research & Therapy 11:R43, 2009
Hartmann P, Szabó A, Erős G, Gurabi D, Horváth G, Németh I, Ghyczy M, Boros M.: Anti-inflammatory effects of phosphatidylcholine in neutrophil leukocyte-dependent acute arthritis in rats, Eur J Pharmacol 622(1-3):58-64, 2009
Frank Keppler, Mihály Boros, Christian Frankenberg, Jos Lelieveld, Andrew McLeod, Anna Maria Pirttilä, Thomas Röckmann, Jörg-Peter Schnitzler: Methane formation in aerobic environments, Environ Chem 6(6) 459–465, 2009
Erõs G, Varga G, Váradi R, Czóbel M, Kaszaki J, Ghyczy M, Boros M.: Anti-inflammatory action of a phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine and N-acylphosphatidylethanolamine-enriched diet in carrageenan-induced pleurisy, European Surgical Research 42:40-48, 2009
Wishkerman A, Greiner S, Ghyczy M, Boros M, Rausch T, Lenhart K, Keppler F: Enhanced formation of methane in plant cell cultures by inhibition of cytochrome c oxidase, Plant Cell Environ. doi: 10.1111/j.1365-3040.2010.02255.x, 2010
Varga G, Érces D, Fazekas B, Fülöp M, Kovács T, Kaszaki J, Fülöp F, Vécsei L, Boros M.: N-Methyl-D-aspartate receptor antagonism decreases motility and inflammatory activation in the early phase of acute experimental colitis in the rat, Neurogastroenterology & Motility 22(2):217-25, 2010
Kaszaki J, Erces D, Varga G, Szabó A, Vécsei L, Boros M.: Kynurenines and intestinal neurotransmission: the role of N-methyl-D: -aspartate receptors, J Neural Transmission DOI: 10.1007/s00702-011-0658-x, 2011
Hartmann P, Varga R, Zobolyák Z, Héger J, Csosz B, Németh I, Rázga Z, Vízler C, Garab D, Sántha P, Jancsó G, Boros M, Szabó A: Anti-inflammatory effects of limb ischaemic preconditioning are mediated by sensory nerve activation in rats, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 383:179-89, 2011
Tokés T, Eros G, Bebes A, Hartmann P, Várszegi S, Varga G, Kaszaki J, Gulya K, Ghyczy M, Boros M: Protective effects of a phosphatidylcholine-enriched diet in lipopolysaccharide-induced experimental neuroinflammation in the rat, Shock 36(5):458-65., 2011
Kovács T, Varga G, Erces D, Tőkés T, Tiszlavicz L, Ghyczy M, Boros M, Kaszaki J.: Dietary phosphatidylcholine supplementation attenuates inflammatory mucosal damage in a rat model of experimental colitis, Shock 38(2):177-85, 2012
Érces D, Varga G, Fazekas B, Kovács T, Tőkés T, Tiszlavicz L, Fülöp F, Vécsei L, Boros M, Kaszaki J.: N-methyl-d-aspartate receptor antagonist therapy suppresses colon motility and inflammatory activation six days after the onset of experimental colitis in rats, Eur J Pharmacol 691(1-3):225-34, 2012
Adamicza A, Kaszaki J, Boros M, Hantos Z: Pulmonary mechanical responses to intestinal ischaemia-reperfusion and endotoxin preconditioning, Acta Physiol Hung 99(3):289-301, 2012
Boros M, Ghyczy M, Érces D, Varga G, Tőkés T, Kupai K, Torday C, Kaszaki J.: The anti-inflammatory effects of methane, Crit Care Med 40(4):1269-78, 2012
Dániel Érces, Miklós Nógrády, Enikő Nagy, Gabriella Varga, Andrea Vass, Gábor Süveges, Masaki Imai, Noriko Okada, Hidechika Okada, Mihály Boros, József Kaszaki: COMPLEMENT C5A ANTAGONIST TREATMENT IMPROVES THE ACUTE CIRCULATORY AND INFLAMMATORY CONSEQUENCES OF EXPERIMENTAL CARDIAC TAMPONADE, Crital Care Medicine (közlésre elfogadva), 2013
Tuboly E, Szabó A, Garab D, Bartha G, Janovszky Á, Erős G, Szabó A, Mohácsi Á, Szabó G, Kaszaki J, Ghyczy M, Boros M.: Methane biogenesis during sodium azide-induced chemical hypoxia in rats., Am J Physiol Cell Physiol 304(2):C207-14, 2013
Tőkés T., Varga G., Tuboly E., Major L., Ghyczy M., Kaszaki J., Boros M.: Anti-inflammatory effects of L-alpha glycerylphosphorylcholine in mesenteric ischaemia-reperfusion, Acta Physiol Vol. 202, 121., 2011
Boros M., Ghyczy M.: Hypoxia-induced methane generation: mechanism and significance, Acta Physiologica 202, 21, 2011
Tuboly E., Varga G., Tőkés T., Kaszaki J., Ghyczy M., Boros M.: The effects of exogenous methane inhalation on macro- and microdirculatory changes during intestinal ischemia-reperfusion in rats., Acta Physiologica 202, 122-123., 2011
T. Tokes, G. Eros, P. Hartmann, A. Bebes, K. Gulya, M. Ghyczy, J. Kaszaki, M. Boros: Protective effects of a phosphatidylcholine-enriched diet in lipopolysaccharide-induced experimental neuroinflammation, Shock 36, S1, 33, 2011
T. Tokes, G. Varga, G. Fekete, Z. Nagy, E. Tuboly, E. Szigeti, M. Ghyczy, J. Kaszaki, M. Boros: Protective effects of L-alpha glycerylphosphorylcholine after hippocampus irradiation, Shock 36, S1, 33., 2011
G. Varga, T. Tokes, E. Tuboly, L. Major, M. Ghyczy, J. Kaszaki, M. Boros: Protective effects of alpha-glycerylphosphorylcholine in mesenteric ischaemia-reperfusion., Shock 36, S1, 34., 2011
D. Érces, G.Varga, L.Á. Kovács, F. Fülöp, L.Vécsei, M. Boros, J. Kaszaki: N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist therapy in experimental colitis, Functional and motility disorders of the gastrointestinal tract (Dan L. Dumitrascu, Vasile Drug, eds), 41-49., 2011
Tőkés T., Varga G., Tuboly E., Ghyczy M., Kaszaki J., Boros M.: Az L-α-glicerilfoszforilkolin mikrokeringésre gyakorolt protektív hatása mesenterialis ischaemia során, Magyar Sebészet 64. 3. 152., 2011
Varga G, Erces D, Tuboly E, Kaszaki J, Ghyczy M, Boros M.: Characterization of the antiinflammatory properties of methane inhalation during ischaemia-reperfusion, Magyar Sebészet 65(4):205-11., 2012
Kovács T, Varga G, Erces D, Tőkés T, Tiszlavicz L, Ghyczy M, Vécsei L, Boros M, Kaszaki J.: Terápiás lehetőségek a gyulladásos bélbetegség állatkísérletes modelljében – összehasonlító vizsgálat, Magyar Sebészet 65(4):191-7, 2012
Zsikai B, Bizánc L, Sztányi P, Vida G, Nagy E, Jiga L, Ionac M, Erces D, Boros M, Kaszaki J.: Clinically relevant sepsis model in minipigs, Magy Seb 65(4):198-204., 2012
Kaszaki J, Szabó A, Boros M: A mikrokeringés jellegzetességei keringési shockban, Aneszteziológia és Intenzív Terápia 40(3): 154-162, 2010
Fazekas B, Varga G, Kupai K, Ghyczy M, Boros M: Exogenous methane reduces the demage of mucosal barrier function following mesentric ischaemia-reperfusion, Acta Physiol Hung 97(4), 439, 2010
Tőkes T, Erős G, Varszegi Sz, Hartmann P, Bebes A, Kaszaki J, Gulya K, Boros M: Protective effects of phosphatidylcholine pretreatment in endoxin-induced systemic inflammation in the rat hippocampus, Acta Physiol Hung 97(4), 483, 2010
Varga G., Érces D., Kaszaki J., Kupai K., Ghyczy M., Boros M: Metán inhaláció hatása a vékonybél mikrokeringésére ischaemia-reperfúziót követően, Érbetegségek 2: 64-65, 2009
Boros Mihály: Splanchnikus perfúziós zavarok, ischaemia-reperfúzió, Aneszteziológia és Intenzív Terápia 40(1): 7-8, 2010
Fazekas B., Érces D., Varga G., Kaszaki J., Kupai K., Ghyczy M., Boros M.: Exogenous methane influences the formation of nitrogen- and oxygen-derived free radical products in the rat, British J Surgery 97 (S4): 108, 2010
Érces D., Varga G., Kaszaki J., Kupai K., Ghyczy M., Boros M: Exogenous methane improves intestinal microcirculatory dysfunction and biochemical signs of ischemia-reperfusion injury in dogs, British J Surg 97 (S4): 108, 2010
Érces D., Faludi L., Nagy E., Kaszaki J., Ghyczy M., Boros M.: Macro- and microhemodynamic complications of cardiac tamponade can be influenced by combined intravenous and inhalative antioxidant treatments, Acta Physiol Hung 97(4), 438, 2010
Hartmann P, Szabó A, Boros M: On-line Visualizaton of Synovial Microcirculatory Events in Neutrophil Leukocyte-Dependent Acuta Arthritis in Rats, Abstracts of the 2010 World Molecular Imaging Congress September 8-11, 2010, Kyoto, Japan, 2010
Kaszaki J, Érces D, Süveges G, Zimmermann T, Ghyczy M, Boros M: Intravenous or inhalative antioxidant treatments restore intestinal perfusion in a porcine model of cardiac tamponade, Experimental & Clinical Cardiology 15 (3): 46, 2010
P. Hartmann, A. Szabó, D. Gurabi, G. Erős, L. Török, M. Boros: Phosphatidylcholine ameliorates the consequences of carrageenan-induced subacute arthritis in rats, British Journal of Surgery, 2008; 95(S6):22, 2008



Back »