Integrative systems biology approach to genome and metabolic network minimization in E. coli  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
75261
Type PD
Principal investigator Papp, Balázs
Title in Hungarian Az E. coli genomjának és metabolikus hálózatának minimalizálása integratív rendszerbiológiai megközelítéssel
Title in English Integrative systems biology approach to genome and metabolic network minimization in E. coli
Keywords in Hungarian minimálgenom, rendszerbiológiai modellezés, metabolikus hálózatok, Escherichia coli, genommérnökség
Keywords in English minimal genome, systems biology modelling, metabolic networks, Escherichia coli, genome engineering
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Genomics, comparative genomics, functional genomics (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Evolutionary biology
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Institute of Biochemistry (HUN-REN Biological Research Centre Szeged)
Starting date 2008-10-01
Closing date 2011-10-31
Funding (in million HUF) 29.731
FTE (full time equivalent) 2.39
state closed project
Summary in Hungarian
Mi az a legkisebb génkészlet, amely egy élőlény működését még lehetővé teszi? A genomredukciós kutatások meglévő mikrobák leegyszerűsítésével keresik a választ e kérdésre, miközben biotechnológiailag előnyös tulajdonságú sejtek létrehozására törekednek. Emellett a genomminimalizációs erőfeszítések olyan alapvető biológiai kérdésekre is rávilágítanak, mint a mutációkkal szembeni tolerancia, vagy a gének közötti kölcsönhatások. A genommanipulációs módszerek fejlődésének ellenére a genomok leegyszerűsítése továbbra is számos kihívást rejt magában. Továbbra is komoly nehézséget jelent az adott környezetben a túléléshez nem szükséges gének azonosítása, ami a gének közötti kölcsönhatások alaposabb megértését igényelné. Célom, hogy genommanipulációs módszereket számítógépes rendszerbiológiai modellekkel és bioinformatikai elemzésekkel ötvözve i) megvizsgáljuk, hogy mennyire megbízhatóan jósolható több gén együttes kiütésének a hatása, továbbá ii) olyan integrált módszereket dolgozzunk ki, amellyel a sejt egyes alrendszereinek leegyszerűsítése lehetővé válik. Az Escherichia coli anyagcseréje ideális modellrendszernek ígérkezik e célokhoz, ugyanis az anyagcsere nagyléptékű matematikai modellje már rendelkezésre áll, csakúgy, mint a génkiejtések elkészítéséhez szükséges kísérleti technikák. Megközelítésünket minimalizált központi szénanyagcserével rendelkező E. coli törzsek kísérletes előállításával kívánjuk igazolni. Munkánk nemcsak a racionális genomtervezés terén jelenthet előrelépést, hanem segíthet megérteni a genetikai interakciók természetét is. Az ösztöndíj megteremtené egy önálló számítógépes kutatócsoport létrejöttének tudományos és anyagi előfeltételeit, továbbá elősegítené egy nemzetközi kollaborációs hálózat kíépítését és hallgatók bevonását a kutatásba.
Summary
What is the smallest set of genes sufficient and necessary to maintain a functional cell? Genome reduction projects seek to answer this question by simplifying the genomes of existing microbes with the aim of arriving at functional cells with favourable properties for biotechnological applications. Understanding how far a cell can be simplified is closely linked to fundamental problems such as how mutations can be tolerated and how genes interact with each other and the environment to produce the phenotype. Despite recent methodological advances in genome engineering, genome reduction efforts still face several formidable challenges. In general, it remains difficult to identify genes that are not needed under defined conditions and only a better understanding of the impact of multiple mutations could resolve this challenge. I propose to combine genome engineering with computational systems biology models and bioinformatic analyses to i) investigate how reliably the effects of multiple gene deletions can be predicted and ii) develop integrated methods to construct minimized cellular subsystem. We will use the metabolism of Escherichia coli as a model system due to the availability of large-scale mathematical models and well-developed experimental tools to construct multi-deletion strains. As a proof of principle, we will attempt to experimentally construct E. coli strains with simplified central carbon metabolisms. I believe that the project will advance not only our ability to rationally design minimal cellular circuits, but also our understanding of genetic interactions. The grant would provide the scientific independence and financial support to start my computational research group as well as help me to maintain a multidisciplinary and international collaborative network and to recruit students.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Mely gének szükségesek a túléléshez és meddig egyszerűsíthetők laboratórumban a genomok? Meg tudjuk-e jósolni több gén együttes eltávolításának hatását? Hogyan zajlik a természetben a genomok egyszerűsödése? Kutatásaink során a rendszerbiológiai modellezés és funkcionális genomika eszközeit felhasználva kerestük a választ e kérdésekre. Kimutattuk, hogy a sejt anyagcseréjének matematikai modelljével részlegesen előrejelezhetők a génkiütések között fennálló genetikai kölcsönhatások (azaz amikor két gén eltávolítása nagyobb vagy kisebb hatással jár mint azt az egyenkénti génkiütés alapján várnánk). Ugyanakkor számos olyan kettős mutánst azonosítottunk kísérletesen, amelyek életképtelenségét nem képes jósolni sem az anyagcserehálózati modell, sem más adatbányászati eljárás. E problémára válaszul kifejlesztettünk és validáltunk egy gépi tanulási módszert, amely a génkölcsönhatási adatsorok alapján automatizáltan javítja az anyagcserehálózati modellt. A kólibaktérium anyagcseréjét vizsgálva kimutattuk, hogy a közelrokon endoszimbiontákban lezajló természetesen genomegyszerűsödés folyamata jósolható. Végezetül tanulmányoztunk egy laboratóriumban előállított csökkentett genomú kólibaktériumot: megállapítottuk, hogy ugyan normál körülmények között a vad típushoz hasonló növekedést mutat, de számos tápanyagkörnyezetben hátrányba kerül. Kimutattuk továbbá, hogy a transzpozonok teljes hiánya nem nehezíti az egyszerűsített kólibaktérium evolúciós alkalmazkodási képességét mutátor allél jelenlétében.
Results in English
What is the smallest set of genes required for life and how far can we streamline genomes in the laboratory? Can we predict the phenotypic effect of multiple gene deletions? And how reduced genomes arise in nature? We combined computational systems biology modelling, functional genomics and genome engineering tools to address these questions. We have demonstrated the utility of metabolic network models in predicting genetic interactions between gene deletion mutations (i.e. when deleting two genes has a greater or smaller effect than would be expected based on the single deletion effects). However, we have experimentally identified a number of double mutations whose lethality is not predicted by either metabolic network models or data mining approaches. Thus, we have developed and validated a novel machine learning algorithm to modify and improve the metabolic network model based on high-throughput genetic interaction data. We have also investigated reductive genome evolution in endosymbionts and found that the temporal order of gene loss can be predicted using systems biology modelling. Finally, we have experimentally characterized the growth and evolutionary potential of a laboratory engineered reduced-genome E. coli: while it shows excellent growth properties under standard laboratory conditions, it also displays strong growth defects under a number of specific nutrient conditions. Furthermore, removal of transposable elements from the E. coli genome does not diminish the evolvability of E. coli if a mutator allele is present in its genome.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=75261
Decision
Yes





 

List of publications

  
Papp B., Teusink B., Notebaart R.A.: A critical view of metabolic network adaptations, HFSP Journal, 2009
Kovács K., Hurst L.D., Papp B.: Stochasticity in Protein Levels Drives Colinearity of Gene Order in Metabolic Operons of Escherichia coli, PloS Biology, 2009
Costanzo M, Baryshnikova A, Bellay J, Kim Y, Spear ED, Sevier CS, Ding H, Koh JL, Toufighi K, Mostafavi S, Prinz J, St Onge RP, VanderSluis B, Makhnevych T, Vizeacoumar FJ, Alizadeh S, Bahr S, Brost RL, Chen Y, Cokol M, Deshpande R, Li Z, Lin ZY, Liang W, Marback M, Paw J, San Luis BJ, Shuteriqi E, Tong AH, van Dyk N, Wallace IM, Whitney JA, Weirauch MT, Zhong G, Zhu H, Houry WA, Brudno M, Ragibizadeh S, Papp B, Pál C, Roth FP, Giaever G, Nislow C, Troyanskaya OG, Bussey H, Bader GD, Gingras AC, Morris QD, Kim PM, Kaiser CA, Myers CL, Andrews BJ, Boone C.: The genetic landscape of a cell, Science, 2010
VanderSluis B., Bellay J., Musso G., Costanzo M., Papp B., Vizeacoumar F.J., Baryshnikova A., Andrews B., Boone C., Myers C.L.: Genetic interactions reveal the evolutionary trajectories of duplicate genes, Molecular Systems Biology, 2010
Yizhak, K., Tuller, T., Papp, B., Eytan, R.: Metabolic modeling of endosymbiont genome reduction on a temporal scale, Molecular Systems Biology, 2011
Szappanos, B., Kovács, K., Szamecz, B., Honti, F., Costanzo, F., Baryshnikova, A., Gelius-Dietrich, G., Lercher, M.J., Jelasity, M., Myers, C.L., Andrews, B.J., Boone, C., Oliver, S.G., Pál, C., Papp, B.: An integrated approach to characterize genetic interaction networks in yeast metabolism, Nature Genetics, 2011
Papp, B., Pál, C.: Systems biology of epistasis: Shedding light on genetic interaction network “hubs”, Cell Cycle, 2011
Papp, B., Notebaart, R.A., Pál, C.: Systems-biology approaches for predicting genomic evolution, Nature Review Genetics, 2011
Papp B., Szappanos B., Notebaart R.A.: Use of genome-scale metabolic models in evolutionary systems biology, Methods Mol Biol, 2011



Back »