Ring-chain tautomerism of saturated 1,3-heterocycles - substituent effects, synthetic applications  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
75433
Type K
Principal investigator Fülöp, Ferenc
Title in Hungarian Telített 1,3-heterociklusok gyűrű-lánc tautomériája - szubsztituenshatások vizsgálata, szintetikus alkalmazás
Title in English Ring-chain tautomerism of saturated 1,3-heterocycles - substituent effects, synthetic applications
Keywords in Hungarian heterociklusos kémia, gyűrű-lánc tautoméria, többkomponensű reakciók, sztereoszelektív átalakítások
Keywords in English heterocyclic chemistry, ring-chain tautomerism, multicomponent reactions, stereoselective transformations
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Organic chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Pharmaceutical Chemistry (University of Szeged)
Participants Bagi, Ágnes
Csőr, Árpád
Juhász, Márta
Lázár, László
Magyar, Tímea
Miklós, Ferenc
Palkó, Márta
Schuster, Ildikó
Szatmári, István
Tóth, Diána
Vigóczki, Edina
Zalán, Zita
Starting date 2009-01-01
Closing date 2013-02-28
Funding (in million HUF) 23.893
FTE (full time equivalent) 26.57
state closed project
Summary in Hungarian
Az N-szubsztituálatlan öt- és hattagú 1,3-X,N-heterociklusok (X = O, S, NR) gyűrű-lánc tautomériája során egy hidroxi-, merkapto- vagy aminocsoport intramolekuláris reverzibilis cikloaddíciója történik egy C=N kettős kötésre. A jelenség sokoldalúan hasznosítható a szerves kémiai szintézisekben, de gyógyszerkémiai, fizikai kémiai és peptidkémiai alkalmazásai is ismertek.

Míg az 1,3-S,N-heterociklusok gyűrű-lánc tautomériája csak speciális esetekben volt közvetlenül mérhető, az 1,3-O,N- és az 1,3-N,N-analógok esetén a gyűrűs és a nyitott formák egyensúlya gyakran megfigyelhető jelenség. Számos példa igazolja, hogy 1,3-O,N- és 1,3-N,N-heterociklusok gyűrű-lánc tautomer egyesúlyát a szubsztituensek sztérikus és/vagy elektronikus hatása jelentősen befolyásolja. Egyes vegyületek (különösen a 2-arilszubsztituált származékok) esetén a tautomer egyensúlyt Hammett- vagy Hansch-típusú egyenletekkel jellemezték (egy közelmúltban megjelent összefoglaló: L. Lázár, F. Fülöp: Eur. J. Org. Chem. 2003, 3025).

Noha az 1,3-heterociklusok gyűrű-lánc tautomériájának különféle aspektusait korábban már igen behatóan tanulmányozták, a jelenség mindig szolgál újabb és újabb felderítendő részletekkel. Jelen pályázatunk célja hogy (i) részletesen tanulmányozzuk korábban még nem vizsgált szerkezeti paraméterek hatását az 1,3-heterociklusok gyűrű-lánc tautomer egyensúlyára, (ii) vizsgáljuk a jelenség jellemzésére korábban bevezetett általános összefüggések érvényességi határait és (iii) új szintetikus módszereket fejlesszünk ki, melyek 1,3-heterociklusos, gyűrű-lánc tautomer köztitermékek továbbalakításain alapulnak.
Summary
Ring-chain tautomerism, the intramolecular reversible cycloaddition of a hydroxy, mercapto or amino group to a C=N double bond, is a characteristic phenomenon for saturated, N-unsubstituted, five- and six-membered 1,3-X,N-heterocycles (X = O, S, NR). It is often exploited advantageously in different areas of organic synthesis, and also in physical, medicinal and peptide chemistry.

While 1,3-S,N-heterocycles exhibits measurable ring-chain tautomerism only in special cases, the equilibrium of the open and cyclic forms is often observed for 1,3-O,N- and 1,3-N,N-analogues. There are numerous examples among 1,3-O,N- and 1,3-N,N-heterocyclic compounds, in which the ring-chain tautomeric equilibrium is strongly influenced by the electronic and/or the steric effects of the substituents. In some ceses (especially for the 2-aryl-substituted derivatives) these equilibria could be characterised by Hammett-type or Hansch-type equations (a recent review: L. Lázár, F. Fülöp: Eur. J. Org. Chem. 2003, 3025).

Although various aspects of the ring-chain tautomerism of 1,3-heterocycles has been studied thoroughly so far, there are always appearing new details of this phenomenon to be explored. This project aims (i) to reveal more structural parameters influencing the ring-chain tautomeric equilibria of 1,3-heterocyclic compounds, (ii) to refine the scope and limitations of the previously introduced general correlations characterizing this phenomenon, and (iii) to devise new synthetic procedures with participation of ring-chain tautomeric 1,3-heterocyclic intermediates.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Megállapítottuk, hogy az aminoalkil-naftolok és az aminoalkil-kinolinolok három komponensű, egylombikos Mannich-reakcióval történő előállításában az ammónium-karbamát és az ammónium-hidrogénkarbonát hatékony ammonia¬forrásként használható. Módosított Mannich reakciók során 1- és 2-naftolból illetve heterociklusos analógjaikból kiindulva számos új heterociklust állítottunk elő. Aminometilnaftolból dihidroizokinolinokkal, új pentaciklusos oxazinokat nyertünk. E közleményünket a Synfact folyóirat méltatta: http://www.thieme-connect.com/ejournals/toc/synfacts. Bizonyítottuk, hogy irodalmi adatokkal ellentétben a 2-amino-feniletanol és a 2-amino-fenilpropanol aromás aldehidekkel oldatfázisban háromkomponensű tautomer elegyet alkot. Új, környezetbarát eljárást fejlesztettünk ki spiropiperidinek előállítására. Megállapítottuk, hogy a 2-aminokarbohidrazidok és az 1-benzil-4-piperidon ciklizációja katalizátor nélkül, vízben is lezajlik, és az oldatból nagy tisztaságú termék kristályosodik ki. Nagyszámú 2,2-diszubsztituált kinazolin-4-on egyszerű, könnyen végrehajt¬ható szintézisét oldottuk meg „zöld” körülmények között vízben, vagy oldószer nél¬kül, 2-amino-karboxamidok ketonokkal történő gyűrűzárásával. Gyűrű-lánc tautomériát mutató közti ter¬méken keresztül lezajlódó dominó reakcióval új típusú laktámok szintézisét oldottuk meg kiváló diasztereoszelektivitással. A kutatások során nemzetközi folyóiratokban összesen 23 közlemény jelent meg, melyek összimpakt faktora 47,6.
Results in English
Ammonium carbamate and ammonium hydrogencarbonate were found to be very effective, solid sources of ammonia in the preparation of various aminoalkylnaphthols and aminoalkylquinolinols via one-pot Mannich reaction. By using a modified Mannich reaction, a great number of new heterocycles were prepared starting from 1- and 2-naphthol or their heterocyclic analogs. By reactions of aminomethylnaphthol and dihydroisoquinolines, new pentacyclic oxazines were formed. It was proved that in spite of the literature data, the condensation products of 2-aminophenylethanol or 2-aminophenylpropanol with aromatic aldehydes, participate in three-component tautomeric equilibria in solution. A new, environment-friendly process has been developed for the synthesis of spiropiperidines. The spirocyclizations of 2-aminocarbohydrazides and 1-benzyl-4-piperidone took place even in water under catalyst-free conditions, and the products crystallized out of the reaction mixture in pure form. An easy and green synthetic protocol has been developed for the preparation of 2,2-disubstituted quinazolin-4-one derivatives via ring-closures of 2-aminocarboxamides with ketones using water as solvent or solvent-free conditions. By the domino reactions of the corresponding ring-chain tautomeric intermediates, novel lactams were prepared with excellent diastereoselectivities. In frame of the research project, 23 publications (cumulative impact factor: 47.6) has been published in international scientific journals.
Decision
Yes





 

List of publications

  
Ildikó Schuster, László Lázár, Ferenc Fülöp: Convenient synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid derivatives via isocyanide-based, three-component reactions, Synth. Commun. 40, 2488-2498, 2010
Schuster Ildikó, Sztojkov-Ivanov Anita, Lázár László, Fülöp Ferenc: 1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-1-karbonsav származékok előállítása izocianid alapú háromkomponensű reakcióval, Magy. Kém. Foly. 116, 126-130, 2010
Henri Kivelä, Petri Tähtinen, Olli Martiskainen, Kalevi Pihlaja, László Lázár, Edina Vigóczki, Ferenc Fülöp: Synthesis and structural analysis of tetra- and pentacyclic lactams derived from regioisometric tetrahydroisoquinoline diamines, J. Mol. Struct. 983, 62-72, 2010
Nóra Gyémánt, Helga Engi, Zsuzsanna Schelz, István Szatmári, Diána Tóth, Ferenc Fülöp, József Molnár, Peter A.M. de Witte: In vitro and in vivo multidrug resistance reversal activity by a Betti-base derivative of tylosin, British J. Cancer 103, 178-185, 2010
István Szatmári, Ferenc Fülöp:: Solvet-free synthesis of 1-(hydroxyquinolyl)- and 1-(hydroxyisoquinolyl)-1,2,3,4-terahydroisoquinolines by modified Mannich reaction, Synthesis, 745-748, 2011
István Szatmári, Ferenc Fülöp:: Simple acess to pentacyclic oxazinoisoquinolines via an unexpected transformation of aminomethylnaphthols, Tetrahedron Letters, 52, 4440-4442, 2011
Renáta Csütörtöki, István Szatmári, Attila Mándi, Tibor Kurtán, Ferenc Fülöp:: Synthesis of hydroxynaphthyl-substituted alpha-amino acid derivatives via a modified Mannich reaction, Synlett, 13, 1940-1946, 2011
Renáta Csütörtöki, István Szatmári, Andreas Koch, Matthias Heydenreich, Erich Kleinpeter, Ferenc Fülöp:: Synthesis and conformational analysis of new naphth[1,2-e][1,3]oxazino[3,4-c]quinazoline derivatives, Tetrahedron, 67, 8564-8571, 2011
Márta Juhász, László Lázár, Ferenc Fülöp:: Substituent effects in ring-chain tautomerism of the condensation products of non-racemic 1,2-aminoalcohols with aromatic aldehydes, Tetrahedron Asymmetric, 22, 2012-2017, 2011
Renáta Csütörtöki, István Szatmári, Andreas Koch, Matthias Heydenreich, Erich Kleinpeter, Ferenc Fülöp: Syntheses and conformational analyses of new naphth[1,2-e][1,3]oxazino[3,2-c]quinazolin-13-ones, Tetrahedron, 68, 4600-4608, 2012
Renáta Csütörtöki, István Szatmári, Matthias Heydenreich, Andreas Koch, Ines Starke, Ferenc Fülöplk, Erich Kleinpeter: Novel piperidine-fused benzoxazino- and quinazolinonaphthoxazines-synthesis and conformational study, Tetrahedron, 68, 6284-6288, 2012
István Szatmári, Ferenc Fülöp: Syntheses, transformations and applications of aminonaphthol derivatives prepared via modified Mannich reaction, Tetrahedron, 69, 1255-1278, 2013
Ferenc Miklós, Ferenc Fülöp: "Dry" and "wet" green synthesis of 2,2'-disubstituted quinazolinones, Eur. J. Org. Chem. 959-965, 2010
Loránd Kiss, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: Synthesis of carbocyclic beta-amino acids, Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 1, Ed: Andrew B. Hughes, Wiley, Weinhem, 8, 367-409, 2009
Ferenc Miklós, Tünde Ágnes Bagi, Ferenc Fülöp: Synthesis of methylene- and epoxy-bridged spiroquinazolinones, Arkivoc 5-12, 2009
Olli Martiskainen, Ferenc Fülöp, István Szatmári, Kalevi Pihlaja: Electron ionization mass spectra of naphthoxazine, naphthpyrrolooxazinone and naphthoxazinobenzoxazine derivatives, Arkivoc 115129, 2009
István Szatmári, Ferenc Fülöp: Microwave-assisted one-pot synthesis of (aminoalkyl)naphthols and (aminoalkyl)¬quinolinols by using ammonium carbamata or ammonium hydrogen carbonate as solid ammonia sou, Synthesis 775-778, 2009
Diána Tóth, István Szatmári, Matthias Heydenreich, Andreas Koch, Erick Kleinpeter, Ferenc Fülöp: Synthesis and conformational analysis of naphthylnaphthoxazine derivatives, J. Mol. Struct. 929, 58-66, 2009
Anica Lämmermann, István Szatmári, Ferenc Fülöp, Erich Kleinpeter: Inter- or intramolecular N···H-O or N-H···O hydrogen bonding in 1,3-amino-alpha/beta-naphthols: an experimental NMR and computational study, J. Phys. Chem. A 113, 6197-6205, 2009
Márta Palkó, Zsuzsa Molnár, Henri Kivelä, Jari Sinnkonen, Kalevi Pihlaja, Ferenc Fülöp: Ring closure reactions of bicyclic prolinol and prolin ester enantiomers, Arkivoc 221-234, 2009
Árpád Balázs, Anasztázia Hetényi, Zsolt Szakonyi, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Solvent-enhanced diastereo- and regioselectivity in the PdII-catalyzed synthesis of six- and eight-membered heterocycles via cis-aminopalladation, Chem. Eur. J. 15, 7376-7381, 2009
Erich Kleinpeter. István Szatmári, László Lázár, Andreas Koch, Matthias Heydenreich, Ferenc Fülöp: Visualization and quantification of anisotropic effects on the 1H NMR spectra of 1,3-oxazino[4,3-a]isoquinolines – indirect estimates of steric compression, Tetrahedron 65, 8021-8027, 2009
Edina Vigóczki, Anasztázia Hetényi, László Lázár, Ferenc Fülöp: Domino reactions of tetrahydroisoquinoline difunctional compounds with 4-isothio¬cyanato-4-methyl-2-pentanone, Arkivoc 2009, 8-16, 2009
Ferenc Miklós, Ferenc Fülöp: Preparation of spiropiperidines in water, Acta Chim. Slov. 56, 674-679, 2009
Ferenc Fülöp:: Alicyclic beta-amino acids: new, valuable scaffolds in drug research, New Progress and Challenges in Pharmaceutical Sciences (Eds.: A. Hincal, N. Celebi, N. Yuksel), Tüftad Pharmaceutical Sciences Series, 2009, pp 256-269, 2009




 

Events of the project

  
2012-10-03 16:40:21
Résztvevők változása
2010-03-30 16:43:03
Résztvevők változása



Back »