Transcriptional control of autophagy in C. elegans  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
75843
Type K
Principal investigator Kovács, Attila Lajos
Title in Hungarian Az autofagocitózis transzkripcionális szabályozása C. elegansban
Title in English Transcriptional control of autophagy in C. elegans
Keywords in Hungarian autofág gének, Atg8, lgg-1, szignalizáció,
Keywords in English autophagy genes, Atg8, lgg-1, signalization,
Discipline
Development, developmental genetics, pattern formation and embryology (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Epigenetics and gene regulation (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Cell cycle and division (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Department of Anatomy, Cell and Developmental Biology (Eötvös Loránd University)
Participants Kovács, János
Pálfia, Zsolt
Vellai, Tibor
Starting date 2009-01-01
Closing date 2012-12-31
Funding (in million HUF) 22.676
FTE (full time equivalent) 8.32
state closed project
Summary in Hungarian
Az autofagocitózis ősi lizoszómális önemésztő folyamat amelynek kutatása az elmúlt tíz évben a biológia forró területévé vált. Olyan alapvető sejt és fejlődésbiológiai, élettani és patológiai folyamatokban derült ki fontos szerepe mint a sejt átszerveződése a fejlődés során, a növekedés szabályozása, a sejtpusztulás, stresszhatásokra adott válasz, öregedés, tumorszupresszió, intracelluláris baktériumok és vírusok elleni védekezés, neurodegenerációs betegségek. Noha tudásunk folyamatosan gyarapszik, az ismeretek szerzése még a legjobban jellemzett élesztő rendszerben is a kezdeti stádiumban tart. Amíg meg nem kezdtük a vizsgálatát az OTKA támogatásával (T033047; 2001-3), az autofágiát nem tanulmányozták C. elegansban, ebben a fontos eukarióta modell organizmusban. Az OTKA további segítségével (T047241; 2004-6) elért eredményeinket eddig 15 cikkben publikáltuk melyek összes impakt faktora 103,15 és független idézettsége máig 143. A jelenlegi pályázatban a folyamat C. elegansban való transzkripciós szabályozásának felderítését állítjuk a középpontba. A jelenlegi pályázatban vállaljuk transzkripciós faktorok és szignalizációs utak felderítését, amelyek koordinált módon regulálják az autofág gének válaszát káros környezeti és genetikai hatásokra a C. elegans embrionális fejlődésében. Potenciális eredményeink elősegítik annak megértését, hogy a genetikai léziók és káros környezeti hatások hogyan befolyásolják az autofágiát és ennek révén a humán tumorképződést, neurodegeneratív betegségeket és korai öregedést.
Summary
Cellular autophagocytosis is an ancient lysosomal self-digestion process of eukaryotic cells which has become a hot area of biological research during the past ten years. It has been found to be involved in such fundamental cell biological, developmental, physiological and pathological processes as remodelling during development, growth regulation, cell death, stress and immune responses, ageing, tumor suppression, defence against intracellular bacteria and viruses, neurodegenerative diseases. Although steadily growing, our knowledge is still in its infancy about this process even in the case of the yeast which is best known among the model organisms. Until we started to study it in C. elegans with the support of the OTKA in 2001-3 (T033047) autophagy had not been investigated in this important model organism. With further OTKA support in 2004-6 (T047241) we have so far published 15 articles with a total impact factor of 103,15 and independent citations of 143. Here we provide a research proposal to identify transcription factors and signalling pathways that co-ordinately up-regulate the expression of autophagy genes in response to environmental and genetic insults, causing massive cell death during embryonic development of the nematode C. elegans. Our potential results may help to better understand how genetic lesions and adverse environmental conditions that affect autophagic activity can lead to human malignancies, neurodegenerative pathologies and premature ageing.




 

Final report

  
Results in Hungarian
C. elegansban genetikai és farmakológiai hatások masszív sejtpusztulást váltanak ki mind apoptotikus, mind autofág jellegzetességekkel. Ezek redundánsan vannak jelen és biztosítják a normális fejlődést. A CES-2-szerű leucin-zipper (bZip) transzkripciós faktor, az ATF-2, az apoptotikus sejthalál központi útvonalának upstream modulátora direkt módon regulálja legalább két autofág gén (bec-1/ATG6 és lgg-1/ATG8) expresszióját. A két sejthalál mechanizmusnak vannak közös transzkripciós elemei. Azonosítottunk négy új metazoa specifikus autofágia gént. Az epg-2,-3,-4, és-5 genetikai analízise felderítette, hogy ezek az autofág útvonal diszkrét genetikai lépéseit jelentik. Az epg-2 egy coiled-coil proteint kódol amely a specifikus kargo felismerésben szerepel. Az EPG-3/VMP1, EPG-4/EI24, és az EPG-5/mEPG5 emlős homológjai eszenciálisak az éhezési autofágiához. A VMP1 az autofagoszóma képződést szabályozza az omegaszómák élettartama révén. Az epg-6 egy eszenciális autofágia gén amely egy PtdIns(3)P-kötő WD-40 repeat proteint kódol. Az EPG-6 direkt módon interakcióba lép az ATG-2-vel. Az epg-6 és az atg-2 regulálja az omegasomák hozzájárulását az autofagoszóma képződéshez. Lf mutációik korai autofág struktúrák felhalmozódásához vezetnek. Egy másik WD40 repeat PtdIns(3)P effektor, az ATG-18, eltérő szerepet játszik az autofagoszóma képződésében. Az Unc-51/Atg-1 komplexum, az EPG-8/Atg14, és a lipidált LGG-1 protein aggregátumokhoz való kötődése szükséges az omegaszóma képződéshez.
Results in English
We have shown in C. elegans, that various genetic and pharmacologic interventions trigger massive cell death response that has both autophagic and apoptotic features. The two degradation processes are also redundantly required for normal development and viability in this organism. Furthermore, the CES-2-like basic region leucine-zipper (bZip) transcription factor ATF-2, an upstream modulator of the core apoptotic cell death pathway, is able to directly regulate the expression of at least two key autophagy-related genes, bec-1/ATG6 and lgg-1/ATG8. Thus, the two cell death mechanisms share a common method of transcriptional regulation. We identified four metazoan-specific autophagy genes, named epg-2, -3, -4, and -5. Genetic analysis revealed that epg-2, -3, -4, and -5 define discrete genetic steps of the autophagy pathway. epg-2 encodes a coiled-coil protein that functions in specific autophagic cargo recognition. Mammalian homologs of EPG-3/VMP1, EPG-4/EI24, and EPG-5/mEPG5 are essential for starvation-induced autophagy. VMP1 regulates autophagosome formation by controlling the duration of omegasomes. C. elegans epg-6 encodes a WD40 repeat-containing protein with PtdIns(3)P-binding activity. EPG-6 directly interacts with ATG-2. epg-6 and atg-2 regulate progression of omegasomes to autophagosomes, and their loss of function causes accumulation of enlarged early autophagic structures.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=75843
Decision
Yes





 

List of publications

  
Zhao, H., Zhao, Y.G, Wang, X., Xu, L, Miao, L., Feng, D., Chen, Q., Kovács, A.L., Fan, D., Zhang, H.,: Mice deficient in Epg5 exhibit selective neuronal vulnerability to degeneration, Jour Cell Biol közlésre elfogadva, 2013
Barna, J., Princz, A., Kosztelnik, M., Hargitai, B., Takacs-Vellai, K., Vellai, T.,: Heat shock factor-1 intertwines insulin/IGF-1, TGF-beta and cGMP signaling to control development and aging, BMC Dev Biol. 12, 32., 2012
Klionsky, D. J.,… Kovács, A. L.,…Vellai, T., …Zhang, H.,: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy, Autophagy. 8, 445-544, 2012
Eskelinen, E. L., Kovacs, A. L.,: Double membranes vs. lipid bilayers, and their significance for correct identification of macroautophagic structures., Autophagy. 7, 931-2., 2011
Erdélyi P, Borsos É, Takács-Vellai K, Kovács T, Kovács AL, Sigmond T, Hargitai B, Pásztor L, Sengupta3 T, Dengg M, Pécsi I, Tóth J, Nilsen H, Vértessy BG, Vellai T: Shared developmental roles and transcriptional control of autophagy and apoptosis in Caenorhabditis elegans, Journal of Cell Science, 124, 1510-18, 2011
Eskelinen E-L, Baba M,. Kovács AL, Reggiori F, Seglen PO: Seeing is believing – the significant impact of electron microscopy on autophagy research, Autophagy, 7, 935-56, 2011
Lu, Q.,Yang, P.,Huang, X.,Hu, W.,Guo, B.,Wu, F.,Lin, L.,Kovacs, A. L.,Yu, L.,Zhang, H.: The WD40 Repeat PtdIns(3)P-Binding Protein EPG-6 Regulates Progression of Omegasomes to Autophagosomes, Developmental Cell, 21, 343-57, 2011
Borsos É, Erdélyi P, Vellai T: Autophagy and apoptosis are redundantly required for C. elegans embryogenesis, Autophagy, 7, 557-59, 2011
Tian, Y., Li, Z., Hu, W., Ren, H., Tian, E., Zhao, Y., Lu, Q., Huang, X., Yang, P., Li, X., Wang, X., Kovács, A. L., Yu, L., Zhang, H.: C. elegans screen identifies autophagy genes specific to multicellular organisms, Cell, 141, 1042-1055, 2010
Tibor Vellai , Daniel J. Klionsky: A second report from the EMBO conference on autophagy, Mechanism, regulation and selectivity of autophagy, Autophagy 6:1, 197-198, 2010
Kovács AL and Zhang H: Role of autophagy in C. elegans, FEBS Lett, 2010
Vellai, T., Takacs-Vellai, K., Sass, M., and Klionsky, D. J.: The regulation of aging: does autophagy underlie longevity?, Trends Cell Biol 19, 487-94, 2009



Back »