Comprehensive experimental and clinical investigations in systemic sclerosis with focus on the role of autoantibodies and B-cells in the development of fibrosis
Kísérletes és klinikai vizsgálatok szisztémás szklerózisban különös tekintettel az autoantitestek és a B-sejtek szerepére a fibrózis kialakulásában
Title in English
Comprehensive experimental and clinical investigations in systemic sclerosis with focus on the role of autoantibodies and B-cells in the development of fibrosis
Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Clinic of Rheumatology and Immunology (University of Pécs)
Participants
Balogh, Péter Czömpöly, Tamás Kumánovics, Gábor Minier, Tünde Nagy, Zoltán Németh, Péter Radics, Judit Varjú, Cecília
Starting date
2008-10-01
Closing date
2013-09-30
Funding (in million HUF)
39.571
FTE (full time equivalent)
8.84
state
closed project
Summary in Hungarian
A szisztémás szklerózis (SSc) egy kedvezőtlen prognózisú, krónikus autoimmun betegség melyet az immunrendszer aktiválódása, vaszkuláris károsodás, gyulladás, a bőr és különböző szervek fibrózisa jellemez. Alapkutatási kísérletek végzését tervezzük az autoantitestek, valamint a B-sejtek fibrózis kialakulásában játszott szerepének vizsgálatára. Továbbá a betegség aktivitási markereinek értékelését és egy új önkitöltős kérdőív létrehozását tervezzük. Hosszú távú célunk új diagnosztikus módszerek kidolgozása, valamint új terápiás célpontok azonosítása. Kísérleteink eredményei tisztázzák az autoantitestek szerepét a fibrózis kialakulásában; a myofibroblaszt aktivációban szerepet játszó jelátviteli utakat és géneket azonosíthatnak; jellemzik az SSc-s betegek B-sejtjeit; új adatokat szolgáltatnak a betegek B-sejtjeinek jelátviteli molekuláiról; a betegek és egészséges kontrollok B-sejtei által különböző mértékben kifejezett géneket azonosíthatnak; értékelik a betegség aktivitási markereit. Az általunk alkalmazott komplex kísérletes és klinikai megközelítés új adatokat nyújthat az SSc pathomechanizmusáról, az aktivitási markerekről, valamint terápiás és diagnosztikus célpontokat azonosíthat. Az aktivitási markerek validálásának eredményei azonnal hasznosíthatók a klinikai gyakorlatban, az azonosított célpontok diagnosztikus és terápiás alkalmazása várhatóan hosszabb időtávban valósul meg (5-10 év).
Summary
Systemic sclerosis (SSc) is a chronic autoimmune disorder characterized by immune activation, vascular injury, inflammation, fibrosis of the skin and various internal organs with poor outcome. We plan to perform basic research experiments focusing on the role of autoantibodies and B-cells in development of fibrosis. We also plan to evaluate disease activity and progression markers, and establish a new patient self assessment questionnaire. Our long term aims are to develop new diagnostic tools and reveal new pathways for future therapeutical intervention. Results of our investigations will decide whether autoantibodies have a causative role in fibrosis; identify signal transduction pathways and genes participating in myofibroblast differentiation; characterize patient derived B-cells; provide new data on signaling molecules of patient derived B-cells; identify genes expressed differently in B-cells of patients and healthy controls; evaluate disease activity markers. Our combined experimental and clinical approach will provide new data on the pathomechanism of SSc, on activity markers, and could identify possible therapeutic or diagnostic targets on B-cells or myofibroblasts. Results of validation of activity markers could immediately be utilized in practice, while diagnostic and therapeutic application of identified targets is expected in a longer time period (5-10 years).
Final report
Results in Hungarian
A szisztémás sclerosis (SSc) egy kedvezőtlen prognózisú krónikus autoimmun betegség melyet az immunrendszer aktiválódása révén anti-nukleáris autoantitestek termelődése, vaszkuláris károsodás, gyulladás, a bőr és különböző szervek fibrózisa jellemez. Kutatásainkban SSc betegek különböző csoportjaiban eltérő B-sejt összetételt találtunk. A betegek és egészséges kontroll minták fibroblaszt-kultúráinak vizsgálatakor nem volt eltérés a fibroblaszt/miofibroblaszt arányban illetve az extracelluláris matrix (fibronektin) képzés mértékében. Szérumból tisztított IgG és rekombináns topoizomeráz-fragmentumok vizsgálatakor nem kaptunk detektálható kötődést SSc és egészséges kontroll fibroblaszt sejtekhez. Az egészséges és SSc fibroblasztok és B-sejtek génexpressziós mintázatát, Wnt és PI3-kináz jelátviteli utakat is vizsgáltuk. Vizsgálatainkban kimutattunk a topoizomeráz I – az SSc-re jellemző autoantigén - ellen termelődött természetes autoantitesteket is. Az epitóp térképezési technika segítségével bizonyítottuk, hogy az anti-topoizomeráz I autoantitestek által felismert epitóp mintázat különbözik dcSSc, lcSSc és SLE esetén, ezáltal új diagnosztikus lehetőségeket nyújthat. A klinikai követéses vizsgálat során teszteltük az európai aktivitási index (EScSG) validitását, illetve azt kiegészítve egy 12 pontos aktivitási indexet képeztünk, amely jobban tükrözte a tüdőérintettséget. A vizsgált biomarkerek közül 5 korrelált az EScSG aktivitási index-szel: a CRP, albumin, VEGF, sPSGL-1 és vWF.
Results in English
Systemic sclerosis (SSc) is a chronic autoimmune disease with unfavorable prognosis, characterized by the production of anti-nuclear autoantibodies following activation of the immune system, vascular damage and inflammation together with skin and visceral fibrosis. In our studies in diverse forms of SSc we found different B-cell composition. In the analysis of patient-derived and control fibroblast cultures we found no difference in the fibroblast/myofibroblast ratio or degree of extracellular matrix (fibronectin) production. During the investigation of IgG purified from sera and recombinant topoisomerase fragments we could not observe binding to SSc or normal fibroblasts. We also analyzed the gene expression pattern of healthy and SSc fibroblasts and B cells, and also investigated Wnt and PI3 kinase-mediated signaling pathways. In our studies we also demonstrated natural autoantibodies against topoisomerase I (an autoantigen characteristic for SSc). Using epitope mapping technique we have established that the epitope pattern recognized by anti-topoisomerase I autoantibodies is different in various forms of SSc and SLE, thus providing a novel diagnostic opportunities. We carried out a follow-up study to test the validity of the European disease activity index (EScSG) and we furthermore created a new 12-point activity index that reflected the pulmonary involvement better. Five biomarkers correlated with the EScSG activity index: the CRP, albumin, VEGF, sPSGL-1 and vWF.
Simon D; Czömpöly T; Berki T; Minier T; Peti A; Tóth E; Czirják L; Németh P: Naturally occuring and disease associated autoantibodies against topoisomerase I: a fine epitope mapping study in systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus., Int Immunol 21(4):415-22., 2009
Minier T; Nagy Z; Bálint Z; Farkas H; Radics J; Kumánovics G; Czömpöly T; Simon D; Varjú C; Németh P; Czirják L: Construct validity evaluation of the European Scleroderma Study Group activity index, and investigation of possible new disease activity markers in systemic sclerosis., Rheumatology (Oxford) 49: 1133-45., 2010
Czömpöly T; Simon D; Czirják L; Németh P: Anti-topoisomerase I autoantibodies in systemic sclerosis, Autoimmun Rev 2009(8):692-6., 2009
Fransen J; Popa-Diaconu D; Hesselstrand R; Carreira P; Valentini G; Beretta L; Airo P; Inanc M; Ullman S; Balbir-Gurman A; Sierakowski S; Allanore Y; Czirják L; Riccieri V; Giacomelli R; Gabrielli A; Riemekasten G; Matucci-Cerinic M; Farge D; Hunzelmann N; Van den Hoogen FH; Vonk MC: Clinical prediction of 5-year survival in systemic sclerosis: validation of a simple prognostic model in EUSTAR centres., Ann Rheum Dis 70(10):1788-92, 2011
Simon D, Kellermayer Z, Engelmann P, Balogh P, Németh P, Farkas N, Minier T, Kumanovics G, Czirják L.: Characterization of human blood B-cell subsets in early phase of systemic sclerosis., Eur. J. Clin. Invest. 42; S1: O306, 58 p., 2012
Simon D, Németh P.: Natural and pathological autoantibodies., Insights and perspectives in rheumatology. InTech Publishers, 3-19., 2011
Kumánovics G; Görbe É; Minier T; Simon D; Berki T; Czirják L:: Follow up of serum KL-6 lung fibrosis biomarker levels in 173 patients with systemic sclerosis., Clin Exp Rheumatol (közlésre elküldve), 2013
Bálint Zs; Farkas H; Farkas N; Minier T; Kumánovics G; Horváth K; Czirják L; Varjú C:: A three-year follow-up study of the development of joint contractures in 131 patients with systemic sclerosis., Clin Exp Rheumatol (közlésre elküldve), 2013
Farkas N; Szabó A; Lóránd V; Sarlós PD; Minier T; Prohászka Z; Czirják L; Varjú C:: Clinical usefulness of measuring red blood cell distribution width (RDW) in patients with systemic sclerosis., Rheumatology (Oxford) (közlésre elküldve), 2013
