TRPC6 in human podocytes: Biological role, regulation, and implications for chronic proteinuric kidney diseases  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
76065
Type PD
Principal investigator Szabó, Tamás
Title in Hungarian TRPC6 a humán podocytákban: Biológiai funkciók, szabályozás, lehetséges szerep proteinúriával járó krónikus vesebetegségekben
Title in English TRPC6 in human podocytes: Biological role, regulation, and implications for chronic proteinuric kidney diseases
Keywords in Hungarian TRPC6, kalcium, podocyta, proteinúria, podocytopathia
Keywords in English TRPC6, calcium, podocyte, proteinuria, podocytopathy
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Pediatrics (University of Debrecen)
Starting date 2009-01-01
Closing date 2011-12-31
Funding (in million HUF) 14.985
FTE (full time equivalent) 2.10
state closed project
Summary in Hungarian
A proteinúriával járó krónikus vesebetegségek és a következményes veseelégtelenségek száma az elmúlt évtizedekben megsokszorozódott. A kórfolyamat hátterében központi szerepet játszik a podocyták morfológiai és funkcionális rendellenessége (podocytopathia). A podocyták struktúrális fehérjéinek sérülésén túl legújabban egy Ca-permeábilis ioncsatorna, a tranziens receptor potenciál családban tartozó TRPC6 patogenetikus szerepe is felvetődött. Ugyanakkor nem ismert a TRPC6 funkciója, a strukturális fehérjékkel való kapcsolata, valamint szabályozása a podocytákban fiziológiás és kóros körülmények között. Jelen pályázat keretében ezért vizsgáljuk a TRPC6 (1) kifejeződését és funkcionális jellegzetességeit tenyésztett humán podocytákban; (2) működésének szabályozását különféle receptor-mediált intracelluláris jeltáviteli folyamatok által, melyek a vesebetegségek ismert kóroki tényezői lehetnek; (3) szerepét a podocyták biológiai folyamatainak szabályozásában (pl. integritás, proliferáció, sejthalál); valamint (4) kifejeződésében bekövetkező esetleges változásokat különféle proteinúriával és podocytopathiával járó vesebetegségekben. Eredményeink a podocyták funkciójának új szabályozó molekuláris mechanizmusát azonosíthatják. Kísérleteink emellett rámutathatnak a TRPC6-mediált podocytopathia és podocytopénia mechanizmusára, mintegy új farmakológiai támadáspontot kijelölve a terápia-rezisztens krónikus vesebetegségek kezelésében.
Summary
The incidence of proteinuric chronic kidney diseases and the concomitant end-stage renal failure has increased several-fold in the past decades. In the pathogenesis of the process, impaired structural integrity and function of the podocytes play central roles (podocytopathy). Besides injurious alterations in certain structural proteins of podocytes, the novel pathogenetic role of a Ca-permeable ionic channel, the transient receptor potential TRPC6 has recently been suggested. Available information about the function, molecular interactions, and regulation of TRPC6 in podocytes under physiological and pathological conditions is limited. Therefore, in the current proposal, we investigate (1) expression and functional characteristics of TRPC6 on cultured human podocytes (2) regulation of TRPC6 by numerous receptor-coupled intracellular signal transduction mechanisms which may be involved in the pathogenesis of kidney diseases; (3) the role of TRPC6-mediated signaling in various biological processes (e.g. integrity, proliferation, apoptosis) of podocytes (4) possible alterations of TRPC6 expression in various proteinuric kidney diseases. Our expected results may identify a novel molecular mechanism in the regulation of podocytes functions. Moreover, our experiments may provide an insight to the mechanism of the TRPC6-mediated podocytopathy and podocytopenia, thereby defining a novel pharmacological target in the therapeutic management of therapy-resistant chronic kidney diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kísérleteink során a tranziens receptor potenciál canonical-6 (TRPC6) ioncsatorna szerepét vizsgáltuk humán és egér vese eredetű tenyésztett podocytákban. Kombinált farmakológiai, celluláris élettani, valamint dinamikus és statikus imaging technikákkal kimutattuk, hogy a TRPC6 funkcionális, Ca-permeabilis ioncsatornaként fejeződik ki a podocytákon. Bebizonyítottuk emellett, hogy a podocytákon leírt receptor-kapcsolt intracelluláris jelátviteli mechanizmusok jelentős mértékben képesek a TRPC6 modulálására, mely hatások némelyike ugyanakkor különböző volt az egér és humán eredetű sejteken. Kiemelendő eredményünknek adódott, hogy az egyik központi szignalizációs útvonal, a protein kináz C rendszer két izoenzimje (az alfa és delta izoformák) gátolták a TRPV6 működését humán podocytákban. Megállapítottuk továbbá, hogy a TRPC6 aktivitása meghatározó szereppel bírhat a podocyták egyes biológiai folyamatainak (pl. növekedés, túlélés) szabályozásában. Végezetül kimutattuk, hogy a TRPC6 kifejeződése módosul különféle proteinúriával és podocytopathiával járó vesebetegségekben. Mindezen eredményeink – amellett, hogy felhívják a figyelmet a modellként alkalmazott egér és humán podocyta sejttípusok közötti egyes eltérésekre – további kísérleteket inspirálhatnak annak kiderítésére, hogy a TRPC6 (mint új terápiás célmolekula) szerepet kaphat-e egyes vesebetegségek kezelésében.
Results in English
In our experiments, we investigated the role of transient receptor potential canonical-6 (TRPC6) ion channels in human and mouse kidney derived cultured podocytes. Using combined techniques of pharmacology, cellular physiology, and dynamic and static imaging, the functional expression of the Ca-permeable ion channel TRPC6 was identified on these cells. We have also shown that receptor-coupled intracellular signaling mechanisms of podocytes markedly modulate the functions of TRPC6; yet, some of these effects were different of mouse and human podocytes. Of great importance, two isoenzymes (i.e. the alpha and delta isoforms) of the protein kinase C system (one of the central signaling pathways) were found to be able to inhibit TRPC6 in human podocytes. Furthermore, we have also identified that TRPC6 activities may exert profound role in the regulation of certain biological processes (e.g. growth, survival) of podocytes. Finally, we have shown that the expression of TRPC6 was altered in various kidney diseases characterized by protenuria and podocytopathy. Collectively, our results – besides emphasizing several differences in characteristics of human and mouse podocyte model cell types – may inspire further experiments to reveal the potential impact of TRPC6 (as a novel therapeutic target molecule) in the clinical management of certain kidney diseases.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=76065
Decision
Yes





 

List of publications

  
Ambrus L., Oláh A., Oláh T., Bíró T., Balla G., Szabó T.: Protein kinase C isoforms differentially regulate TRPC6 in cultured human podocytes, J. Cell. Mol. Med. (elõkészületben), 2014
Szabó T., Ambrus L., Zákány N., György Balla G., Bíró T.: Regulation of TRPC6 ion channels in podocytes – Implications for focal segmental glomerulosclerosis and aquired forms of proteinuric diseases, Acta Physiol. Hung. (elõkészületben), 2014
Szakszon K., Csízy I., Szabó T.: Early introduction of peritoneal dialysis may improve survival in severe sepsis., Pediatr. Emerg. Care 25(9):599-602, 2009
P. Szabó G., Knegt A.C., Újfalusi A., Balogh E., Szabó T., Oláh É.: Subtelomeric 6.7 Mb trisomy 10p and 5.6 Mb monosomy 21q detected by FISH and array-CGH in three related patients., Am. J. Med. Genet. (Közlésre elfogadva), 2012
Géczy T., Oláh A., Tóth I.B., Czifra G., Szöllősi A.G., Szabó T., Zouboulis C.C., Paus R., Bíró T.: Protein kinase C isoforms play differential roles in the regulation of human sebocyte biology., J. Invest. Dermatol. (Közlésre elfogadva), 2012
Szabó T., Ambrus L., Czifra G., Kedei N., Blumberg P.M. Bíró T.: Modulation of transient receptor potential canoninal-6 (TRPC6) ion channel in cultured podocytes, Pediatr. Nephrol. 25:1986, 2010
Szabó T.: Nephrosis syndroma gyermekkorban, Előadás - Gyermeknephrológiai Egyesület Országos Kongresszusa, Eger, 2009
Szabó T.: Vesepótló kezelések szerepe sepsissel szövődött sokszervi elégtelenségben., Előadás - Gyermeknephrológiai Egyesület Országos Kongresszusa, Eger., 2009
Szabó T.: Akut veseelégtelenség gyermekkorban., Előadás - Debreceni Nephrológiai Napok, 2009
Szabó T.: aHUS vagy glomerulonephritis., Előadás - Magyar Gyermekgyógyász Társasága, Országos Kongresszus, Eger, 2009
Szabó T., Bíró T.: TRPC6 in podocytes: Expression profile and functional role, Előadás - TRP Channels from Sensory Signaling to Human Disease, Stockholm, Svédország, 2009
Szabó T., Ambrus L., Czifra G., Kedei N., Blumberg P.M. Bíró T.: Modulation of transient receptor potential canoninal-6 (TRPC6) ion channel in cultured podocytes., Poszter - 15th IPNA Congress, New York, NY, USA, 2010
Szabó T., Ambrus L,, Bíró T.: A TRPC6 potenciális szerepe szerzett proteinuriák pathomechanizmusában., Előadás - Magyar Gyermekgyógyász Társaság, Országos Kongresszus, Esztergom, 2010
Szabó T., Körhegyi I., Lakatos E., Szikszay E., Balla Gy.: Sinus sagittalis thrombosis szteroid-szenzitív nephrosis szindrómában., Előadás - Gyermeknephrológiai Egyesület Országos Kongresszusa, Balatonaliga, 2010
Szabó T., Ambrus L., Zákány N., Bíró T.: Podocytopathia-proteinuria-végstádiumú vesebetegség: A TRPC6 szerepe a proteinuriák pathomechanizmusában., Előadás - Gyermeknephrológiai Egyesület Országos Kongresszusa, Balatonaliga, 2010
Ambrus L., Szabó T., Czifra G., Pöstényi Z., Zákány N., Bíró T.: A TRPC6 ioncsatorna modulációja hormonok és egyéb mediátorok által egér podocyta tenyészetben., Poszter - A Magyar Élettani Társaság Vándorgyűlése, Szeged, 2010
Szabó T., Ambrus L., Zákány N., Bíró T.: TRPC6 szerepe szerzett proteinuriákban., Előadás - Gyermeknephrológiai Egyesület Országos Kongresszusa, Hajdúszoboszló, 2011
Szabó T.: Vesekövesség pathomechanizmusa., Előadás - Gyermeknephrológiai Egyesület Országos Kongresszusa, Hajdúszoboszló, 2011
Szabó T.: Akut veseelégtelenség pathomechanizmusa., Előadás - Gyermeknephrológiai Egyesület Országos Kongresszusa, Hajdúszoboszló, 2011



Back »