recombinant human erythropoietin (rHuEPO), EPO-receptor, lung cancer, bronchoscopy
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
80 %
Ortelius classification: Oncology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Ortelius classification: Anticancer therapy
Panel
Clinical Medicine
Department or equivalent
Koranyi National Institute for Pulmonology
Participants
Horváth-Rózsás, Anita Tóvári, József
Starting date
2008-10-01
Closing date
2011-12-31
Funding (in million HUF)
23.727
FTE (full time equivalent)
5.02
state
closed project
Summary in Hungarian
Daganatos betegekben gyakran alakul ki anémia, amely az életminőség romlásán felül a kezelések kimenetelét is negatívan befolyásolja. Többféle erythropoietikus szert használnak az anémia korrigálására a terápiás gyakorlatban, azonban számos ellentmondó kísérleti és klinikai eredmény látott napvilágot a rekombináns humán erythropoietinek (rHuEPO-k) alkalmazásával kapcsolatosan. Habár az irodalmi adatok azt sugallják, hogy az exogén rHuEPO-k fokozhatják az erythropoietin-receptort (EPOR) expresszáló tumorsejtek proliferációját, saját korábbi adataink is azt mutatják, hogy az rHuEPO kísérletesen fokozza a tumorok perfúzióját, ezzel együtt a kemoterápiák hatékonyságát. Az újfajta támadáspontú terápiás szerek, mint például az anti-angiogén hatóanyagok még bonyolultabbá teszik a helyes kezelési protokollok kiválasztását. Ezek a szerek csökkentik az intratumorális oxigénszintet, valamint a tumorszövetek perfúzióját, ellentétesen az EPO-k hatásával. Mindezen ellentmondások tisztázása érdekében munkánkban meghatározzuk az EPOR-expressziót kissejtes tüdőrákok (SCLC) bronchoscopiás mintáiban, valamint megvizsgáljuk az rHuEPO hatását EPOR+ és EPOR- tumorok esetében. Ezen felül humán tüdőrák xenograft modellekben megvizsgáljuk az rHuEPO és a bevacizumab (anti-VEGF antitest, Avastin) együttes hatását EPOR+ tumorok növekedésére, angiogenezisére és terápiájára. Munkánkban molekuláris biológiai és morfológiai módszereket használunk klinikai és kísérletes modellekből származó mintákon.
Summary
Anemia is a frequent event in cancer patients, causing reduced quality of life and poor treatment outcomes. Although different erythropoietic agents are used for the correction of hemoglobin level, there are controversial experimental and clinical data on the application of recombinant human erythropoietins (rHuEPOs). Although recent data suggest that exogenous EPO administration may stimulate the proliferation of EPO-receptor (EPOR) positive tumor cells, rHuEPO administration has recently been shown to be associated with increased blood perfusion and chemosensitivity in tumor xenografts. To make the picture more complex, antiangiogenic drugs have entered the clinical arena recently. Because these emerging antiangiogenic therapies reduce intratumoral oxygen levels, one would expect that EPOs and antiangiogenic agents have opposite effects. Based on these premises, we decided to detect the EPO-receptor expression of SCLC samples collected by flexible fiberoptic bronchoscopy and evaluate the effect of rHuEPO administration on small cell lung cancer patients (EPOR+ or EPOR-). Moreover, we will investigate the effect of rHuEPO on EPOR-expressing different human lung cancer xenografts and the effect of rHuEPO and bevacizumab (anti VEGF antibody, Avastin) combination on the growth and angiogenesis of these tumors. This project is based on validated preclinical human cancer models and clinical samples of lung cancer tissues and uses current morphological- and molecular techniques.
Final report
Results in Hungarian
A rekombináns erythropoietineket (EPO) ma már rutinszerűen alkalmazzák tüdődaganatos betegek anémiájának kezelésére, de a klinikai eredmények ellentmondásosak. A hipoxiás daganatok terápiarezisztensek, ugyanakkor az EPO receptora (EPOR) megtalálható a tumorsejteken is, így az EPO kezelés befolyásolhatja azok progresszióját. Ezért munkánkban vizsgáltuk in vitro az EPO illetve EPO-gemcitabine kombináció hatását az EPOR+ tumorsejtek proliferációjára, in vivo xenograft modellben pedig a tumorok növekedésére és beereződésére. Klinikai vizsgálataink során NSCLC-s és SCLC-s betegek mintáiban meghatároztuk az EPOR expressziót tumoros és normál tüdőszövetben, majd vizsgáltuk a betegség kimenetelét az EPOR expresszió, illetve az EPO-kezelés függvényében.
Annak ellenére, hogy a vizsgált tumorsejtvonalak expresszálták az EPOR-t, az EPO kezelésnek nem volt hatása a sejtek in vitro proliferációjára. In vivo az EPO kezelés fokozta az intratumorális endothelsejtek proliferációját, hatására csökkent a tumorok mérete, illetve tüdőkolonizációs modellben fokozta a gemcitabine gátló hatását a kolóniák kialakulására. A klinikai anyagban nem találtunk összefüggést a betegek EPOR expressziója és túlélésük között.
Eredményeink alátámasztják, hogy az EPO kezelés nem befolyásolja a kísérletes EPOR+ tumorok növekedését, és nincs hatása a daganatos betegek túlélésére. Ugyanakkor fokozza az intratumorális endothelsejtek proliferációját, ezzel javítva a tumorok vérellátását és a terápia hatékonyságát.
Results in English
Erythropoietins (EPO) are part of the standard care in anaemic lung cancer patients. However, the clinical findings are inconsistent and tumor hypoxia itself promotes progression. Nevertheless, the receptor of EPO (EPOR) can also be expressed on cancer cells that may support their growth.
We determined EPOR expressions in human lung cancer samples and investigated the effect of EPO alone and in combination with chemotherapy both in vitro and in vivo in human lung cancer models. We also analyzed bronchoscopy samples of patients with NSCLC and SCLC. EPOR expressions were measured in the tumor and adjacent non-tumorous samples by real-time PCR.
We found no significant association between EPOR expression levels and patients' survival. Although a number of lung cancer cell lines expressed EPOR, EPO treatment had no effect on in vitro cell proliferation. Importantly, EPO treatment of xenograft tumors resulted in increased proliferation of intratumoral endothelial cells and decreased tumor size. In the lung colonization assay, EPO increased the anti-metastatic efficacy of gemcitabine treatment.
Our study suggests that exogenous EPO has no effect on the clinical outcome of lung cancer patients. Moreover, EPO increased the proliferation of intratumoral endothelial cells, resulted in better tumor perfusion, decreased tumor hypoxia and improved therapeutic efficacy of anti-cancer treatment.
Tóvári J, Pirker R, Tímár J, Ostoros G, Kovács G, Döme B.: Erythropoietin in cancer: an update., Curr Mol Med. 8: 481-91., 2008
Rojkó L, Tóvari J, Kenessey I, Dobos J, Berta J, Keszthelyi M, Döme B, Strausz J.: The role of eritropoetin in the treatment of non small cell lung cancer experimental models., Sloven-Hungarian-Criatian tüdőgyógyász konferencia 2009. május 8-9. Portoroz, Szlovénia., 2009
Tóvari J.: Exogenous Erythropoietin Modifies Tumor-Induced Neoangiogenesis In Human Tumor Models., Anticancer Res. 28 (5C): 3521-3522. 2008. IF.: 1.41., 2008
Judit Berta, Istvan Kenessey, Judit Dobos, Jozsef Tovari, Walter Klepetko, Hendrik Jan Ankersmit, Balazs Hegedus, Ferenc Renyi-Vamos, Janos Varga, Zsolt Lorincz, Sandor Paku, Gyula Ostoros, Anita Rozsas, Jozsef Timar, Balazs Dome: Apelin expression in human non-small cell lung cancer: Role in angiogenesis and prognosis, J Thorac Oncol. Aug;5(8):1120-9., 2010
Anita Rózsás, Lívia Rojkó, János Strausz, Magdolna Keszthelyi, Judit Berta, Balázs Döme, József Tóvári.: Examination of the expression of erythropoietin-receptor in bronchoscopy samples of patients with NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer) and SCLC (Small Cell Lung Cancer), ETH Biomedical Engineering Intézet gyűlése, Flim, Svájc, 2010. szeptember 15-17., 2010
Rózsás Anita, Rojkó Lívia, Strausz János, Tóvári József, Keszthelyi Magdolna, Berta Judit, Döme Balázs.: A humán erythropoietin-receptor /EPOR/ expressziójának vizsgálata tüdőrákos betegek bronchoscopos mintáiban., Magyar Tüdőgyógyász Társaság 56. Nagygyűlése, Sopron, 2010. június 2-5., 2010
Rózsás Anita, Rojkó Lívia, Strausz János, Tóvári József, Keszthelyi Magdolna, Berta Judit, Döme Balázs: A humán erythropoietin-receptor expressziójának viszgálata SCLC-s és NSCLC-s betegek bronchoscopos mintáiban., 40. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, 2010. május18-21., 2010
Rózsás Anita, Rojkó Lívia, Strausz János, Tóvári József, Keszthelyi Magdolna, Berta Judit, Döme Balázs.: A humán erythropoietin-receptor /EPOR/ expressziójának vizsgálata tüdőrákos betegek bronchoscopos mintáiban., Magyar Tüdőgyógyász Társaság Onkopulmonológiai Szekciójának Konferenciája, Tüdőrák 2009., Tapolca 2009. december 3-5., 2010
