morphine, hypothalamus, addiction, stress, neuropeptide, drug withdrawal,
Discipline
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)
50 %
Ortelius classification: Neurobiology
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)
50 %
Ortelius classification: Endocrinology
Panel
Neurosciences
Department or equivalent
Laboratory of Molecular Neuroendocrinology (Institute of Experimental Medicine)
Participants
Barna, István Dénes, Ádám Ferenczi, Szilamér Martín Sánchez, Fátima Milanés Mayiulón, María Victoria Molnár, Andrea Nunez Parra, Cristina Pintér-Kübler, Bernadett Tóth, Zsuzsanna
Starting date
2009-12-01
Closing date
2013-07-31
Funding (in million HUF)
30.170
FTE (full time equivalent)
6.70
state
closed project
Summary in Hungarian
A drogfüggőség egy olyan krónikus szenvedélybetegség, amelyben a stresszválaszt és a jutalmazási mechanizmusokat szabályozó központi idegrendszeri struktúrák rendellenes működése figyelhető meg. Az agyi stresszválaszt szabályzó rendszerek aktiválódását fontos tényezőként tartják számon a drogfüggőséggel kapcsolatos negativ érzelmi állapotok kialakulásában. Munkánk célja, hogy feltárjuk az agy, stresszel kapcsolatos rendszerének (kortikotropin-releasing hormon és a noradrenalin) szerepét a morfium függőségben és a drogmegvonás által okozott reakcióban. Különféle funkcionális neuroanatómiai, farmakológiai és géncsendesítési eljárások kombinációval vizsgáljuk a morfium függőség és a naloxonnal történő morfium megvonás okozta neuroendokrin-,vegetatív(metabolikus)- és magatartási változások szabályozását. A stressz rendszer működésének megértése a szenvedélybetegségek kialakulásában (drogfüggőségben) új terápiás célpontok azonosításához vezet, eredményei a drogmegelőzésben is felhasználhatók, ugyanakkor várható alapkutatási eredményeink segítik az idegrendszer érzelmi működéseket szabályzó tevékenységének megértését is. Tervezett kutatásaink a prof. MV Milanes által vezetett (University of Murcia) spanyol kutatócsoporttal több éve gyümölcsözően működő nemzetközi együttműködésen alapulnak. Reményeink szerint a tudományos eredmények mellett az együttműködés ezen formája elősegíti PhD hallgatók és fiatal kutatók képzését, mindkét oldalon.
Summary
Drug addiction is a chronically relapsing disorder that has been linked to dysregulation of brain regions that mediate reward and stress. Activation of brain stress systems is hypothesized to play an important role in the development of the negative emotional state produced by drug dependence. Our work aims to identify the role of brain stress systems (corticotropin-releasing hormone, CRH and noradrenaline) in morphine dependence and naloxone-precipitated opioid withdrawal in rats. Using various combinations of pharmacological, functional anatomical, in situ hybridizational and gene silencing methods we will address the neurobiological mechanisms and the role of hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis and extrahypothalamic brain stress system in the development of neuroendocrine-autonomic(metabolic) and behavioral changes associated with morphine dependence and withdrawal. Understanding the role of brain stress systems in addiction provides novel targets for treatment and prevention of addiction and insights into the organization and function of basic brain emotional circuitry. Our proposal is based on a well-established international scientific collaboration with the research group headed by Prof. MV Milanes at the Department of Pharmacology, University of Murcia, Spain, which, in addition to its scientific merit, will facilitate the training and education of PhD students and post-docs at both sides.
Final report
Results in Hungarian
1. A morfium függőség és megvonás aktiválja a neuroendokrin és az agyi stresszrendszert.
2. A hipotalamusz paravntrikuláris magjában illetve az "extended" amigdalában expresszálódó kortikotropin-releasing hormon (CRH) különböző módon szabályozza a morfium addikciót és megvonást kísérő hormonális, élettani és magatartási (érzelmi) reakciókat.
3. Sejtszinten a cAMP-reponse element binding protein (CREB) és a hozzá csatlakozó ko-regulátor fehérjék, mint pl a foszforilált TORC fontos szerepet játszanak a drogmegvonás kapcsán aktiválódó CRH gén szabályozásában mind a hipotalamuszban, mind az "extended" amigdalában.
4. A hipotalamikus és extrahipotalamikus területeket beidegző felszálló noradrenerg és orexinerg pályák különböző mechanizmussal vesznek részt a drogfüggőséggel és a drogmegvonással járó megvonási tünetek kialakításában.
5. A morfium függőséggel és a naloxonnal történő morfium megvonás okozta anyagcsere változások a hipotalamuszban eltérő módon befolyásolják a stresszel és a metabolikus szabályozássaél kapcsolatos neuropaptid gének expresszióját.
Results in English
1. Morphine dependence and naloxone-precipitated morphine withdrawal results in activation of the neuroendocrine and brain stress systems in the rat brain.
2. Corticotropin-releasing hormone expressed in the hypophyseotropic cells of the hypothalamus as well as in the extended amygdala plays a differential role in the development of hormonal, physiological, emotional and behavioral changes in addicted animals.
3. cAMP-response element binding protein (CREB) and its co-activators (such as pTORC) play a critical role in activation of corticotropin-releasing hormone gene expression both in the hypothalamus and in the extended amygdala.
4. Ascending noradrenergic and orexinergic pathways innervating hypothalamic and extrahypothalamic sites differentially regulate the development of hormonal, somatic and psychological symptoms of morphine withdrawal.
5. Metabolic changes associated by drug dependence and withdrawal result in differential changes of metabolic and stress-related neuropeptides in the hypothalamus.
Milanes Maquilon M. V. (1), Núñez C. (1), Martín F. (1), Földes A. (2), Meca N. (1), Kovács K. J. (2) & Laorden M. L. (1): Induction of FosB/DeltaFosB in the brain stress system-related structures during morphine dependence and withdrawal, FENS 2010. Amsterdam, 2010
Martín F, Núñez C, Marín MT, Laorden ML, Kovács KJ, Milanés MV.: Involvement of noradrenergic transmission in the PVN on CREB activation, TORC1 levels, and pituitary-adrenal axis activity during morphine withdrawal., PLoS One. 2012;7(2):e31119. doi: 10.1371, 2012
Kovács KJ.: CRH: The link between hormonal-, metabolic- and behavioral responses to stress, J Chem Neuroanat. 2013 Jun 15. doi:pii: S0891-0618(13)00058-6., 2013
Pintér-Kübler B, Ferenczi S, Núnez C, Zelei E, Polyák A, Milanés MV, Kovács KJ.: Differential Changes in Expression of Stress- and Metabolic-Related Neuropeptides in the Rat Hypothalamus during Morphine Dependence and Withdrawal., PLoS One. 2013 Jun 21;8(6):e67027, 2013
Laorden ML, Ferenczi S, Pintér-Kübler B, González-Martín LL, Lasheras MC, Kovács KJ, Milanés MV, Núñez C.: Hypothalamic orexin--a neurons are involved in the response of the brain stress system to morphine withdrawal., PLoS One. 2012;7(5):e36871. doi: 10.1371, 2012
Kovács K.J: Microglia and drug-induced plasticity in reward-related neuronal circuits, Front Mol Neurosci. 2012 Jun 13;5:74. doi: 10.3389/fnmol.2012.00074, 2013
Cristina Núñez ; Szilamer Ferenczi; Daniel García-Pérez; M. Luisa Laorden; Krisztina J. Kovács; M. Victoria Milanés.: Mu opioid receptor (MOR) regulation by microRNA let-7a in the hypothalamus during morphine dependence and withdrawal, 9th European Opioid Conference, 2013
Núñez C.; González-Martín L.L.; Ferenczi S.; Pintér-Kübler B.; Hidalgo J.M.; Kovács K.J.; Laorden M.L.; Milanés M.V.: Morphine withdrawal induces an activation of the orexinergic neurons in the rat lateral hypothalamus, 8th European Opioid Conference, Pharmacological Reviews, 2012
Nunez, C; Gonzalez-Martin, LL; Szilamer, F; Pinter-Kubler, B; Kovacs, KJ; Laorden, ML; Milanes, MV: Morphine withdrawal induces the activation of the orexinergic neurons in the rat lateral hypothalamus, PHARMACOLOGICAL REPORTS, 63 (1): 256, 2011
B. Pintér-Kübler, S. Ferenczi, A. Molnár, C. Núñez, Z. Szőke, M. V. Milanés and K. J. Kovács: Differential Changes in Expression of Metabolic-related Neuropeptides in the Rat Brain during Morphine Withdrawal-induced Anorexia, 13th Conference of the Hungarian Neuroscience Society (MITT), 2011
Núñez C, Martín F, Földes A, Luisa Laorden M, Kovács KJ, Victoria Milanés M: Induction of FosB/DeltaFosB in the brain stress system-related structures during morphine dependence and withdrawal, J Neurochem. 114(2):475-87., 2010
Milanés M. Victoria1, Martin Fatima1, Núñez Cristina1, Földes Anna2, Laorden M. Luisa1, Kovács Krisztina J.2: Induction of FosB/ΔFOSB in the brain stress system-related structures during morphine dependence and withdrawal, IBRO International Workshop, PÉCS p:2-23, 2010
Ferenczi S, Núñez C, Pintér-Kübler B, Földes A, Martín F, Márkus VL, Milanés MV, Kovács KJ.: Changes in metabolic-related variables during chronic morphine treatment., Neurochem Int. 57(3):323-30, 2010
