General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)
60 %
Ortelius classification: Biochemistry
Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Ortelius classification: Molecular biology
Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Ortelius classification: Molecular biophysics
Panel
Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent
Institute of Biochemistry (HUN-REN Biological Research Centre Szeged)
Participants
Balogh, Gábor Glatz, Attila Horváth, Ibolya Péter, Mária Sántha, Miklós Török, Zsolt
Starting date
2008-10-01
Closing date
2010-12-31
Funding (in million HUF)
22.000
FTE (full time equivalent)
3.43
state
closed project
Summary in Hungarian
Számos betegség patomechanizmusában a chaperon funkciók megváltozása kitüntetett szerepet játszik. A gyógyszerkutatásban új távlatokat nyitott a molekuláris chaperonok expresszióját/funkcióját befolyásoló szerek kifejlesztése. A chaperonok regulációjának megértésében paradigmaváltást hozott az általunk igazolt elmélet, mely szerint a sejtek a hőstresszet nem kizárólag a fehérjék denaturációján, hanem specifikus membrándomének változásain keresztül is érzékelik, továbbá, hogy a Hsp-k képződését és funkcióit egyes alcsoportjaik membránlipidekhez való kötődése szabályozhatja. A groningeni Kampinga-csoport alapvető megfigyeléseket tett a chaperonok „fehérje-minőségellenőrző” szerepének felderítésében. Bizonyították, hogy a megfelelő terápiás hatáshoz a teljes chaperon rendszer indukciója helyett célravezetőbb bizonyos Hsp családok eddig figyelmen kívül hagyott tagjainak kifejeződését, membránasszociációját módosítani. A jelen pályázatban megvalósítható egymást kiegészítő együttműködésünk új elvek és módszerek feltárásán keresztül olyan specifikus chaperon módosító vegyületek/eljárások fejlesztését tűzi ki célul, amelyek pl. a pitvari fibrilláció, bizonyos tumorok vagy fehérje aggregációs betegségek gyógyításában komoly piaci értékkel bíró terápiás szerekként jelenhetnek meg. A laborok kooperációja lehetőséget nyújt a rendszeres ismeret- ill. kutatócserére, elősegíti a fiatal kutatók képzését, a közös publikációk pedig nagymértékben növelik tudományos eredményeink hatását. Sikeres partnerkapcsolatunkat erősíti, hogy csoportunk résztvevője a most induló FP7 Health „LipidomicNet” programjának, mely Európa vezető lipidkutatói konzorciumaként jött létre.
Summary
Altered chaperone function is associated with several pathologies. Molecular chaperone modulation became a rapidly emerging field of basic research and drug development, as well. Great strides in understanding the function and regulation of molecular chaperones has been made since a paradigm shift was initiated. Namely, our Szeged group firstly proposed, that besides protein denaturation, specific membrane domains may also act as ‘cellular thermometers’. Membrane association of a subpopulation of Hsp’s via lipids may in turn lead to downregulation of the Hsp expression. The Groningen group provided a fundamental contribution to the understanding of how a stringent cellular quality control system operates in cells via chaperones. Kampinga’s group has firstly evidenced that rather than boosting the overall array of the classical chaperones, one should focus on boosting previously not considered subfamily members. Some of these require membrane associations for more potent clinical activity. This grant application exploits our fully complementary expertise for a synergistic collaboration aimed at exploring novel principles and technologies to develop ultimately specific chaperone modulators that could be blockbuster drugs on the market for therapeutic indications like atrial fibrillation, cancer or protein folding diseases. Besides organizing progress meetings, our major intention is also to serve academic teaching and student exchange. Joint publications will greatly enhance the impact of our findings. The success of our partnership will be further maximized by the fact that our group will join the FP7-Health supported “LipidomicNet”, the recently established world-leading European consortium of lipid researchers.
Final report
Results in Hungarian
Összefoglalás
Munkánk során kimutattuk, kismólsúlyú hősokk-fehérjék (sHSP-k) kardioprotektív hatással rendelkeznek transzgenikus egér modellen. A hsp27 fehérjét overexpresszáló egérvonalakban a tumorellenes szerrel (doxorubicin) történő kezelés káros mellékhatása jelentősen csökkent. A kvantitatív RT-PCR kísérletek során nyert adatok arra utalnak, hogy az sHSP-t overexpresszáló sejtekben a károsodott fehérjék lebontását végző gének kifejeződése csökken, ami erősen alátámasztja az sHSP-k citoprotektív szerepét. Kísérleteink rávilágítottak arra is, hogy a stressz-indukált HSP expresszióban kulcsszerepet játszhat a membránkötött Rac1 által mediált jelátviteli mechanizmus is. Ezen eredmények elősegíthetik új, membránaktív gyógyszerek fejlesztését is. Az sHSP-k védőszerepét szerepét demonstráltuk hasadó élesztő (S. pombe) esetében is. Ezen „micromammal”-nak is nevezett modelszervezetben kimutattuk, hogy a két sHSP eliminációja –a membránvédő szereppel felruházott trehalóz jelenlétének ellenére - befolyásolja sejtmembrán összetételét, előrevetítvén modellünk alkalmazhatóságát a gyógyszerfejlesztés terén is.
Results in English
Summary
We have shown that small heat shock proteins (sHSPs) have cardioprotective effects in transgenic mouse model. Mice overexpressing hsp27 and treated with the anti-tumor agent (doxorubicin) showed significantly reduced adverse side effects compared to wild type mice. Quantitative RT-PCR data showed that in the sHSP-overexpressing cells the expression of genes involved in protein degradation has been significantly reduced, strongly supporting the cytoprotective role of sHSPs .Our experiments revealed that membrane bound Rac1 might play a key role in mediating the expression of HSPs These results may facilitate the development of new membrane–active drugs. We have also demonstrated the protective role of sHSPs using the fission yeast (S. pombe) as a model. We have shown that elimination of the two sHSPs (despite the presence of trehalose) in the "micromammal" affect cell membrane composition, anticipating the applicability of the model in the field of drug discovery as well.
