Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
90 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel
Clinical Medicine
Department or equivalent
Department of Medicine (University of Szeged)
Participants
Czepán, Mátyás Farkas, Klaudia Góg, Csaba Hegyi, Péter Lázár, György Maléth, József Molnár, Tamás Szepes, Attila Tiszlavicz, László Varga, László Venglovecz, Viktória
Starting date
2009-01-01
Closing date
2012-12-31
Funding (in million HUF)
22.214
FTE (full time equivalent)
9.65
state
closed project
Summary in Hungarian
A rosszindulatú daganatok döntő többsége epiteliális eredetű. Az elmúlt évek eredményeiből megállapítható, hogy a tumorszövetben jelentős mennyiségű és különböző típusú, funkciójú stromasejt is megtalálható. Egyre több tanulmány bizonyítja, hogy a stromasejtek és az epitélsejtek közötti kölcsönhatás jelentősen befolyásolja a karcinogenezis folyamatát. A stromasejtek gasztrointesztinális tumorok tömegének 60-90%-t is alkothatják. Ezek a sejtek között a myofibroblasztok és az epitélsejtek között a legaktívabb a sejt-sejt kölcsönhatás. Előkísérletek alapján megállapítottuk, hogy az ép és a tumoros human myofibroblasztok funkcionális tekintetben jelentősen különböznek egymástól, melyek közül az utóbbiak a tumor kialakulásához, proliferációjához és a tumoros sejtek migrációjához vezethetnek. Projektünk fő célja a gyomorrák kialakulásának és progressziójának vizsgálata, mely új diagnosztikai, terápiás, az egészségügyi ellátásban is felhasználható irányelveket eredményezhet.A projektet multicentrikus vizsgálatokkal, nemzetközi összefogással kívánjuk megvalósítani. A projektben sebészek, gasztroenterológusok, alapkutatók (biológusok és orvosok) és nemzetközi kutatócsoportok fognak össze az alábbi célok megvalósítására: (1) humán tumoros mintákból gyomor eredetű myofibroblasztok izolálásának kidolgozása, (2) primer humán gyomor epithél sejtek és myofibroblasztok közötti sejt-sejt kölcsönhatás vizsgálata. A projekt megvalósulása esetén az eredmények segíthetnek a rákmegelőzésben, illetve később a rák gyógyításában is, mely közvetlenül a rákbetegek életminőségének javítását és élethosszuk megnövelését eredményezheti.
Summary
The purpose of this project is to perform experiments that show high promise for translating basic biomedical knowledge to prevention or new treatments of cancer and, ultimately, to prolong and enhance life. The main focus of our aims is to understand the initiation and progression of gastric cancer, which could develop new diagnostics, therapeutics or even new healthcare guidelines. The vast majority of human malignancies are carcinomas that arise from epithelium, and the focus of research to date has been mostly on neoplastic epithelial cells. However, it has been described that carcinogenesis is influenced by interactions between stromal cells and epithelial cells. The stromal cells, comprising 60-90% of the mass of gastrointestinal neoplasms, include myofibroblasts. In this project we wish to test the differences between normal and tumor-derived myofibroblasts that contribute to the progression of gastric cancer. We will organize the program by cooperation of surgeons, gastroenterologists, basic scientists (biologists and medical doctors) and international collaborators. The specific aims of the project are: (1) to develop a myofibroblast isolation method from human gastric cancer, (2) to analyse cell-cell interactions including those of primary human gastric epithelial cells and myofibroblasts and.
Final report
Results in Hungarian
Kísérleteink azt mutatták, hogy a humán gyomor miofibroblaszt sejtek (HGM) száma a rákos szövetben nagy mértékben megnövekedett, továbbá morfológiai és szerkezeti károsodást szenvedtek a normál szöveti sejtekhez képest. Általunk sikerült először karakterizálni sejtkultúrában tartott miofibroblasztokon (HGMs) a Na+/H+ cserélő (NHE) 1-es, 2-es és 3-mas izoforma, a Na+/HCO3- kotranszporter (NBC) és az anion cserélő (AE) expresszióját és funkciónális aktivitását. Eredményeink arra utalnak, hogy az NHE1 nélkülözhetetlen szerepet játszik a miofibroblasztok IGF-II indukálta proliferációjában. Továbbá kimutattuk, hogy az NHE1 aktivitása hozzájárul az IGF-II és carbachol stimulálta migrációhoz.
Ismert, hogy a natrium-calcium cserélők (NCX) fontos szerepet töltenek be a kontraktilis sejtek calcium homeosztázisában. Kísérleteinkben a miofibroblasztok 50%-a spontán calcium oszcillációs aktivitást mutatott, mely spontán oszcilláció gátolható volt NCX inhibitorokkal. Miofibroblaszt sejtekben az NCX1 és NCX2 mind mRNS mind fehérje szinten kimutatható volt, melyek az oszcillációs aktivitástól függetlenül hozzájárulnak az intracelluláris natrium és calcium homeosztázishozhoz. Továbbá az NCX inhibitorok szignifikánsan gátolták a bazális és IGF-II stimulálta migrációt illetve profliferációt.
Eredményeink azt mutatták, hogy az NCX-ek potenciális terápiás targetként szolgálhatnak hiperproliferatív gyomor megbetegedésekben.
Results in English
Our data showed that human gastric myofibroblasts (HGMs) originating from gastric cancer are greatly increased in number, their morphology is distorted and the architecture is damaged compared to those originating from nomal tissue. Then we characterized (for the first time) the expression and functional activities of the Na+/H+ exchanger (NHE) isoforms 1, 2 and 3, and the functional activities of the Na+/HCO3 - cotransporter (NBC) and the anion exchanger (AE) in cultured HGMs using microfluorimetry, immunocytochemistry, RT-PCR and immunoblot analysis. Our results indicate that NHE1 is necessary for IGF-II-induced proliferation of HGMs. In addition, we demonstrated that NHE1 activity contributes to both IGF-II- and carbachol stimulated migration. Sodium-calcium exchangers (NCX) are known to act crucial role in calcium homeostasis of contractile cells. We showed that 50% of the HGMs present calcium oscillations, which depend on extracellular calcium and sodium, and can be blocked by NCX inhibitors. NCX1 and NCX2 are present in mRNA and protein level in HGMs and they contribute to the intracellular calcium and sodium homeostasis as well – regardless of the oscillatory activity. NCX inhibitors significantly block the basal and IGF-II stimulated migration and proliferation rates of HGMs. In conclusion we showed that NCX plays a pivotal role in regulating the calcium homeostasis of HGMs, and may be a potential therapeutic target in hyperproliferative gastric diseases.
Czepan M, Rakonczay Z, Schnur A, Lazar G, Simonka Z, Tiszlavicz L, Nemeth I, Venglovecz V, Varro A, Lonovics J, Wittmann T, Hegyi P.: Characterization of the acid/base transporters in human gastric myofibroblasts., Z Gastroenterol. . 2009, 47:A12., 2009
M Czepán, Z Rakonczay, A Schnur, G Lazar, Z Simonka, L Tiszlavicz, I Nemeth, V Venglovecz, T Wittmann, J Lonovics, A Varro, P Hegyi: NHE1 REGULATES MIGRATION IN HUMAN GASTRIC MYOFIBROBLASTS, Gut, Supplement 1, 2010, 2010
M. Czepan, Z. Rakonczay Jr., A. Varró, I. Steele, R. Dimaline, N. Lertkowit, J. Lonovics, A. Schnúr, Gy. Biczó, A. Geisz, Gy. Lázár, Zs. Simonka, V. Venglovecz, T. Wittmann, P. Hegyi: NHE1 activity contributes to migration and is necessary for proliferation of human gastric myofibroblasts, Pflugers Arch. Eur. J. Physiol 2012 DOI10.1007/s00424-011-1059-6, 2012
