Development of new peptide conjugates for targeted therapy of cancer.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
77485
Type NK
Principal investigator Mező, Gábor
Title in Hungarian Célzott terápiára alkalmas új peptidkonjugátumok szintézise és alkalmazása rosszindulatú daganatok kezelésében.
Title in English Development of new peptide conjugates for targeted therapy of cancer.
Keywords in Hungarian Tumorellenes hatóanyagok, GnRH, hordozó molekulák, sejtfelvétel, in vitro és in vivo tumorellenes hatás, szignálútvonalak, kemotaxis
Keywords in English Anticancer drugs, GnRH, tuftsin, carriers, cellular uptake, in vitro and in vivo antitumor activity, signal transduction pathway, chemotaxis
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)60 %
Ortelius classification: Organic chemistry
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Pharmacological sciences
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Anticancer therapy
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Chemistry (Eötvös Loránd University)
Participants Bősze, Szilvia
Csuka, Orsolya
Kőhidai, László
Kovács, Magdolna
Láng, Orsolya
Schlosser, Gitta Zsófia
Szabó, Ildikó
Vásárhelyi, Barna
Vincze, Borbála
Starting date 2009-04-01
Closing date 2012-12-31
Funding (in million HUF) 60.000
FTE (full time equivalent) 11.05
state closed project
Summary in Hungarian
Célunk olyan többfunkciós hatóanyag szállító rendszerek előállítása és vizsgálata, melyek a tumor növekedését gátló hatóanyagokat szelektíven juttatják a tumoros sejtbe, illetve a sejt működését különböző támadási pontokon keresztül (pl. receptorok, jelátvivő rendszerek, sejtciklus, DNS replikáció gátlása) befolyásolják. A sejtspecifitás alapulhat a tumorspecifikus vagy a tumor sejteken nagyobb mennyiségben expresszálódó receptorokon, amelyekhez a vegyületek nagy szelektivitással kötődnek. Ezért olyan vegyületkombinációk előállítását tervezzük, amelyek receptort felismerő részletet tartalmaznak. Ilyenek lehetnek hormon molekulák, amelyek önmagukban is rendelkeznek tumornövekedést gátló hatással. Kutatásainkban főleg GnRH (gonadotropin-releasing hormon) analógokkal foglalkozunk, amelyek receptorkötődését és antiproliferatív hatását már kimutatták számos tumor fajtán. Bizonyítottuk, hogy GnRH analógok dimer illetve konjugált származékai hatékonyabb tumorgátlók, és kisebb az endokrin hatásuk. Célunk e hatékony vegyületek konjugálása különböző, a gyógyászatban bevált tumorgátló szerrel. Vizsgálni fogjuk a konjugátumok receptorkötődését, sejtbe történő felvételük mechanizmusát, in vitro toxicitásukat és tumor ellenes hatásukat, a sejthalál folyamatát. Tanulmányozzuk a receptor kölcsönhatásokat, a sejtek enzim aktivitását és kálcium szintjét, amelyeknek jelentős szerepe lehet a tumor ellenes hatás szignál mechanizmusában. Tervezzük a leghatékonyabb vegyületek in vivo vizsgálatát.
Summary
The efficacy of antitumour agents might be increased by specific tumour targeting and by the application of combined compounds that can act at different sites (blocking the receptors, signal transduction pathways, cell cycle, DNA replication, etc) of the cells. The aim of our work is the development of multifunctional anticancer drug molecules as drug delivery systems. Specific recognition of tumour cells can be based on the specific or overexpressed receptors on the cell membrane. Hormone derivatives are good candidates as targeting moieties of a combined drug structure, that bind to tumour cells with high selectivity. It was demonstrated that many types of tumour cells produce GnRH (gonadotropin-releasing hormone) receptors. Our research is mainly focused on the application of GnRH derivatives with own antiproliferative effect as targeting moieties. We have previously found that dimers or conjugates of GnRH analogues have increased antitumour activity and less endocrine effect compared to the monomer. These derivatives will be used for drug delivery in combination with widely used drug molecules. Receptor binding, the mechanism of cellular uptake, in vitro cytotoxicity and anticancer effect of the conjugates will be studied. Interaction of cell membrane receptors, enzyme activity and calcium influx of the cells that have influence on the signal pathway to cell death will be also investigated. The most effective compounds will be selected for in vivo experiments.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Célunk az volt, hogy olyan hatóanyag szállító rendszereket állítsunk elő, amelyek a tumornövekedést gátló hatóanyagokat szelektíven juttatják a tumoros sejtekbe. Ennek érdekében előállítottunk több mint 70 vegyületet, ezen belül kb. 50 GnRH illetve oligotuftsin hordozó – hatóanyag konjugátumot. Vizsgáltuk a konjugátumok in vitro tumorellenes hatását, sejtbe jutásukat, enzim stabilitásukat, metabolizmusukat és a metabolitok DNS kötődését. Összehasonlítottuk néhány vegyület receptorkötődési képességét. Szerkezet-hatás összefüggések vizsgálatával megállapítottuk, hogy milyen szekvencia módosítások, peptid-hatóanyag közötti kötéstípusok (pl. oxim, észter, hidrazon,) eredményeznek hatékonyabb konjugátumokat. A tumorellenes hatást több hatóanyag sejtbe juttatásával is fokozni kívántuk. Ezért a konjugátumok dimerjeit, illetve több drog molekulát tartalmazó konjugátumot is előállítottunk. Vizsgáltuk a vegyületek kemotaxisát és sejtadhézióra gyakorolt hatását, amelyek fontosak a tumor metasztázisában. Az vizsgálatok megkönnyítése érdekében saját fejlesztésű kemotaxis chippet készítettünk. A tumorsejtekben kezelés hatására lejátszódó, fehérje és RNS szintű változások tanulmányozására proteomikai és RT-PCR módszereket alkalmaztunk. A kutatás adott fázisában az aktuálisan leghatékonyabb vegyületek in vivo tumorellenes hatását vizsgáltuk vastagbél tumorral beoltott egereken. Az eredményekből olyan következtetéseket vontunk le, amelyek jelentősek a további kísérletek szempontjából.
Results in English
The aim of our project was the development of drug delivery systems that target anticancer drugs selectively to the tumor cells. For this purpose more than 70 new compounds, among them ca. 50 GnRH and oligotuftsin based carrier – drug conjugates, were prepared. In vitro antitumor activity, cellular uptake, enzyme stability and metabolism of the conjugates were studied. The DNA binding of the metabolites was also investigated. The receptor binding activity of several compounds was checked and compared. The structure – activity relationship studies showed the allowed substitutions in the peptide sequences. The influence of types of bond (e.g. oxime, ester, hydrazone) between the drug and carrier molecule on efficient drug release was identified. The antitumor activity of the compounds could be increased by the elevation of drug molecules (identical or different) on carrier molecules or by dimerization of the drug containing monomer conjugates. For the development of metastasis preventing compounds the chemotactic activity of the conjugates and their influence on cell adhesion were also studied. For these studies new chemotactic chips were developed. The protein or RNA based changes in the treated cells compared to untreated cells were studied by proteome analysis or by RT-PCR. The best compounds were selected for in vivo studies. The antitumor activity of the compounds was measured on colon cancer bearing mice. The results of the project are useful for the further research.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=77485
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bai Katalin Boglárka: Hatóanyagok irányított célbajuttatására alkalmazott biokonjugátumok szintézise és vizsgálata., ELTE TTK Könyvtár, 2009
Szabó Ildikó: GnRH-III származékok szintézise a tumorellenes hatás fokozása céljából., ELTE TTK könyvtár, 2009
Jakab Annamária: Szintetikus antigének és tumorellenes hatású biokonjugátumok szintézise és vizsgálata., ELTE TTK Könyvtár, 2009
Szabó I, Manea M, Orbán E, Csámpai A, Bősze S, Szabó R, Tejeda M, Gaál D, Kapuvári B, Przybylski M, Hudecz F, Mező G.: Development of an oxime bond containing daunorubicin-gonadotropin-releasing hHormone-III conjugate as a potential anticancer drug., Bioconjugate Chemistry 20, 656-665, 2009
Mező G., Orbán, E., Szabó I., Hegedüs R., Bősze Sz., Tejeda M., Gaál D., Kapuvári B., Manea M.: GnRH based drug delivery systems for targeted tumor therapy., Collection Symposium Series 11, 72-76, 2009
Achatz DE, Mező G, Kele P, Wolfbeis OS.: Probing the activity of matrix metalloproteinase II with a sequentially click-labeled silica nanoparticle FRET probe., ChemBioChem 10, 2316-2320, 2009
Mező G, Manea M.: Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists., Exp Opin Ther Pat , 19, 1771-1785, 2009
Mező G.: A “mágikus golyó” keresése: tumorellenes hatóanyagok irányított célba juttatása., Magyar Kémikusok Lapja 64, 347-348, 2009
Mező G, Manea M.: Receptor-mediated tumor targeting based on peptide hormones., Expert Opin Drug Deliv. 7, 79-96., 2010
Szabó R, Bánoczi Z, Mező G, Láng O, Kőhidai L, Hudecz F.: Daunomycin-polypeptide conjugates with antitumor activity., Biochim Biophys Acta, Biomembranes 1798, 2209-2216, 2010
Szabó I, Orbán E, Bősze Sz, Mező G: Synthesis and in vitro antitumor activity of new daunomycin containing GnRH-II derivatives., Peptides 2010, Proceedings of 31st European Peptide Symposium, (Eds.: Lebl, M., Meldal, M., Jensen, K.J., Hoeg-Jensen, T.), European Peptide Society, pp. 522-523, 2010
Mező G, Leurs U, Schlage P, Orbán E, Szabó I, Bősze Sz, Manea M: Anthracycline-gonadotropin releasing hormone-III bioconjugates: Synthesis, antitumor activity and in vitro drug release., In: Peptides 2010, Proceedings of 31st European Peptide Symposium, (Eds.: Lebl, M., Meldal, M., Jensen, K.J., Hoeg-Jensen, T.), European Peptide Society, pp. 524-525, 2010
Kapuvári B, Vincze B, Manea M, Tejeda M, Schulcz A, Továri J, Gaál D, Orbán E, Szabó I, Mező G: Development of drug delivery systems for targeted cancer chemotherapy based on GnRH antagonist and agonist peptides., Peptides 2010, Proceedings of 31st European Peptide Symposium, (Eds.: Lebl, M., Meldal, M., Jensen, K.J., Hoeg-Jensen, T.), European Peptide Society, pp. 532-533, 2010
Hegedüs R, Orbán E, Szabó I, Manea M, Mező G: Synthesis and biological evaluation of daunorubicin-GnRH-III prodrug., Peptides 2010, Proceedings of 31st European Peptide Symposium, (Eds.: Lebl, M., Meldal, M., Jensen, K.J., Hoeg-Jensen, T.), European Peptide Society, pp. 516-517, 2010
Mező G, Szabó A, Lajkó E, Szabó I, Manea M, Láng O, Kőhidai L: Peptide -drug bioconjugates containing different targeting moieties, 4th European Conference on Chemistry for Life Science (abstract book) p. 122, 2011
Láng J, Pomázi K, Bősze Sz, Mező G, Hudecz F, Kőhidai L: Influence of physicochemical moieties of WSEWS-oligotuftsin conjugates on adhesion and chemotaxis, 4th European Conference on Chemistry for Life Science (abstract book) p. 124, 2011
Mezö G, Szabó I, Kertész I, Hegedüs R, Orbán E, Leurs U, Bösze S, Halmos G, Manea M.: Efficient synthesis of an (aminooxy) acetylated-somatostatin derivative using (aminooxy)acetic acid as a 'carbonyl capture' reagent., J Pept Sci. 17, 39-46., 2011
Orbán E, Mező G, Schlage P, Csík G, Kulić Z, Ansorge P, Fellinger E, Möller HM, Manea M.: In vitro degradation and antitumor activity of oxime bond-linked daunorubicin-GnRH-III bioconjugates and DNA-binding properties of daunorubicin-amino acid metabolites., Amino Acids 41, 469-483, 2011
Manea M, Leurs U, Orbán E, Baranyai Zs, Öhlsclager P, Marquardt A, Schulcz Á, Tejeda M, Kapuvári B, Tóvári J, Mező G.: Enhanced enzymatic stability and antitumor activity of daunorubicin-GnRH-III conjugates modified in position 4., Bioconjugate Chemistry 22, 1320-1329, 2011
Mező G, Herényi L, Habdas J, Majer Z, Myśliwa-Kurdziel B, Tóth K, Csík G.: Syntheses and DNA binding of new cationic porphyrin-tetrapeptide conjugates., Biophys Chem. 155, 36-44., 2011
Schlage P, Mező G, Orbán E, Bősze S, Manea M.: Anthracycline-GnRH derivative bioconjugates with different linkages: synthesis, in vitro drug release and cytostatic effect., J. Controlled Release 156, 170-178, 2011
Orbán E.: Hatóanyag-tartalmú peptid-konjugátumok előállítása és in vitro tumorellenes hatása., ELTE TTK Könyvtár, 2011
Mező G: Célzott tumorterápia peptidekkel., Természet Világa 142, 555-558, 2011
Leurs U, Mező G, Orbán E, Öhlschläger P, Marquardt A, Manea M.: Design, synthesis, in vitro stability and cytostatic activity of multifunctional anticancer drug-bioconjugates containing GnRH-III as a targeting moiety., Biopolymers 98, 1-10, 2012
Manea M, Tóvári J, Tejeda M, Schulcz A, Kapuvári B, Vincze B, Mező G.: In-vivo antitumour effect of daunorubicin-GnRH-III derivative conjugates on colon carcinoma-bearing mice., Anti-Cancer Drugs 23, 90-97, 2012
Leurs U, Lajkó E, Mező G, Orbán E, Öhlschlager P, Marquardt A, Kőhidai L, Manea M: GnRH-III based multifunctional drug delivery systems containing daunorubicin and methotrexate, Eur J Med Chem 5, 173-183, 2012
Hegedüs R., Manea M., Orbán E., Szabó I., Kiss É., Sipos É., Halmos G., Mező G.: Enhanced cellular uptake and in vitro antitumor activity of short-chain fatty acid acylated daunorubicin-GnRH-III bioconjugates, Eur J Med Chem 56, 155-165, 2012
Mező G., Hegedüs R. Szabó I.: Célzott tumorterápia, Természet Világa 143, 448-451, 2012
Mező G, Enyedi K, Szabó I, Hegedüs R, Majer Z, Czajlik A, Lajkó E, Kőhidai L, Perczel A.: Chemical stability and structure - activity relationship studies of novel cyclic NGR peptides., Proceedings of 32nd European Peptide Symposium, (Eds.: Kokotos G., Constantinou-Kokotou V., Matsoukas J.), European Peptide Society, pp. 588-589, 2012
Szabó I, Orbán E, Bősze S, de la Torre BG, Andreu D, Mező G.: Synthesis and in vitro antitumor activity of new GnRH-II conjugates., Peptides 2012, Proceedings of 32nd European Peptide Symposium, (Eds.: Kokotos G., Constantinou-Kokotou V., Matsoukas J.), European Peptide Society, pp. 508-509, 2012
Manea M, Leurs U, Orbán E, Schreier VN, Pethő L, Schlage P, Schulcz, Á Kapuvári B, Továri J, Halmos G, Mező G.: Anticancer drug delivery systems containing GnRH-III as a targeting moiety., Peptides 2012, Proceedings of 32nd European Peptide Symposium, (Eds.: Kokotos G., Constantinou-Kokotou V., Matsoukas J.), European Peptide Society, pp. 96-97, 2012
Hegedüs R, Manea M, Orbán E, Szabó I, Sipos É, Halmos G, Kapuvári B, Schulcz, Á Továri J, Mező G.: Short-chain fatty acid acylated daunorubicin-GnRH-III bioconjugates with enhanced cellular uptake, in vitro and in vivo antitumor activity., Peptides 2012, Proceedings of 32nd European Peptide Symposium, (Eds.: Kokotos G., Constantinou-Kokotou V., Matsoukas J.), European Peptide Society, pp. 502-503, 2012
Lajkó E, Szabó I, Andódy K, Pungor A, Mező G, Kőhidai L.: Investigation on chemotactic drug targeting (chemotaxis and adhesion) inducer effect of GnRH-III derivatives in Tetrahymena and human leukemia cell line., J Pept Sci 19, 46-58, 2013
Cserép GB, Enyedi KN, Mező G, Kele P.: NIR mega-stokes fluorophores for bioorthogonal labeling and energy transfer systems–An efficient quencher for daunomycin., Chemistry-An Asia Journal 8: 494-502, 2013
Manea M, Mező G.: lGnRH-III - a promising candidate for anticancer drug development., Protein & Peptide Letters 20, (on line), 2013
Schreier VN, Mező G, Orbán E, Dürr C, Marquardt A, Manea M: Synthesis, enzymatic stability and in vitro cytostatic effect of Daunorubicin-GnRH-III derivative dimers, Bioorg. Med. Chem. Lett. DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.01.114, 2013
Lajkó Eszter: Bioaktív molekulák alapvető sejtélettani folyamatokra kifejtett hatásának vizsgálata emlős és egysejtű rendszerben, SE Könyvtár, 2013




 

Events of the project

  
2021-01-29 19:47:55
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport (Eötvös Loránd Tudományegyetem), Új kutatóhely: Kémiai Intézet (Eötvös Loránd Tudományegyetem).
2010-06-21 15:35:31
Résztvevők változása



Back »