Nitric oxide regulates T lymphocyte differentiation and activation in rheumatoid arthritis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
77537
Type K
Principal investigator Nagy, György
Title in Hungarian Nitrogén monoxid szabályozza a T limfocita differenciálódást és aktiválódást rheumatoid arthritisben
Title in English Nitric oxide regulates T lymphocyte differentiation and activation in rheumatoid arthritis
Keywords in Hungarian Nitrogén monoxid; rheumatoid arthritis; T limfocita, Th 17 limfocita, CD4/CD25 reguláló T sejt
Keywords in English Nitric oxide; rheumatoid arthritis; T lymphocyte, Th17 lymphocyte; CD4/CD25 regulatory T cell
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Immunology
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Dept. of Genetics, Cell- and Immunobiology (Semmelweis University)
Participants Buzás, Edit Irén
Starting date 2009-05-01
Closing date 2014-04-30
Funding (in million HUF) 20.000
FTE (full time equivalent) 2.73
state closed project
Summary in Hungarian
A rheumatoid arthritis (RA) krónikus autoimmun betegség, melyre jellemző a proinflammatorikus citokinek, többek között a tumor necrosis factor (TNF) és az interleukin 17 (IL-17) fokozott termelődése. A T limfociták központi szerepet játszanak a RA pathogenezisében. A nitrogén monoxid (NO) egy rövid féléletidejű, számos szabályozó szabályozó funkciót betöltő molekula, immunmoduláns hatása jól ismert. Korábbi adataink szerint NO szabályozza a fiziológiás T sejt aktivációt és hozzájárul szisztémás autoimmun betegségek kialakulásához is. Legújabb adataink szerint RA-es betegek T limfocitáinak NO termelése jelentősen fokozott. Vizsgálataink szerint továbbá NO szabályozza a TNF hatásait, a T limfocita aktivációt és a Th1/Th2 differenciálódást, mindezek alapján központi szerepe feltételezhető a RA pathogenezisében.

Az utóbbi években azonosított interleukin 17 termelő CD4+ T limfociták (Th17 sejtek) és a CD4/CD25+ természetes reguláló T sejtek (nTreg) jelentősen hozzájárultak a RA pathomechanizmusának megértéséhez. A Th17 és az nTreg sejtek potenciális terápiás célpontok RA-ben. NO termelés jelentősen fokozott RA-ben, ugyanakkor a NO Th17 és Treg sejtek differenciálódására és szabályozására kifejtett hatása nem ismert. Szintén nem ismert részleteiben, hogyan szabályozza a NO proinflammatorikus citokinek hatásait. Tervezett munkánk során vizsgálni fogjuk NO szerepét RA-ben. Jelentősen fokozott NO termelés hipotézisünk szerint hozzájárulhat a T limfocita jelátviteli folyamatok, differenciálódás zavarához és a megváltozott citokin termeléshez RA-ben.
Summary
Rheumatoid arthritis (RA) is a common chronic autoimmune disease, characterized by the overproduction of proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-17 (IL-17). The central role of T lymphocytes in the pathogenesis of RA is widely accepted. A strong immune regulatory role of nitric oxide (NO), a pleiotropic short-lived free radical, has also long been recognized. Our previous data indicate that NO regulates physiological T cell activation and may contribute to the pathogenesis of systemic autoimmune diseases as well. According to our recent data, the NO production of the T lymphocytes of RA patients is markedly increased. Furthermore, we have also showed that NO modulates the effects of TNF, regulates T cell responsiveness and Th1/Th2 differentiation, strongly supporting the principal role of NO in the regulation of immune response in RA.

The recent discovery of the interleukin IL-17 secreting CD4+ T cells, (Th17 cells) and the naturally occurring immunosuppressive regulatory CD4/CD25+ T cells (nTreg), has a major impact on our understanding about the pathomechanism of RA. Both TH17 and nTreg cells are potential therapeutic targets. Although NO is overproduced by T cells in RA, the effects of NO on the development or maintenance of Th17 and T reg cells has not been investigated yet. Furthermore, the precise role of NO in regulating the effects of proinflammatory cytokines is not known in details. Our proposed work will uncover the important immune regulatory role of NO in the pathogenesis of RA. We suggest that increased levels of NO in T cells may contribute to perturbations of cytokine production, T cell signal transduction and differentiation, characteristic of patients with RA.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Humán T-lymphocyták TNF kezelése (15-40 ng/ml) szelektíven és dózisfüggő módon csökkenti a CD3 ζ-lánc kifejeződését (p<0,05) és gátolja az aktiváció indukálta IL-2 termelést (p<0,01). A TNF kezelés fokozza az Src-like adaptor protein (SLAP) kifejeződését és a CD3 ζ-lánc-SLAP kolokalizációt (p<0,05 és p<0,01). SLAP siRNS gátolja a TNF által indukált ζ-lánc csökkenést. Rheumatoid arthritises (RA) betegek CD4 T-sejtjeinek SLAP expressziója több mind kétszerese az egészséges kontrollokénak (p<0,05). TNF kezelés nem befolyásolja a TNF-blokkoló biológiai terápiával kezelt betegek CD4-lymphocytáinak SLAP kifejeződését. A anti-CD3/CD28 kezelés fokozza az IL-17 termelést, de nem befolyásolja a RORγt kifejeződést. Az anti IL-4 és az anti-IFNγ antitest kezelés fokozza az anti-CD3/CD28, TGFβ, IL-6, és IL-1 kezelés által indukált RORγt expressziót. Az IL-17 termelés hasonló volt a differenciálódás ötödik és tizedik napján, ugyanakkor az IL-22 termelést gátolta a TGFβ, IL-6, IL-1 citokin és anti-IL-4, anti-IFNγ blokkoló antitest kezelés. RA-s betegek TH-17 sejtjei az egészséges kontrollokénál több IL-17 et termelnek. Proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL6, IL-17, IL-18), nitrogén monoxid (NO) és NO szintetáz gátló LNMMA nem befolyásolta az iTreg differenciálódást és funkciót.
Results in English
TNF treatment of human T lymphocytes (15-40 ng/ml) selectively downregulates CD3 ζ-chain expression in a dose-dependent manner (p < 0.05) and decreases activation-induced IL-2 expression (p < 0.01). Both Src-like adaptor protein (SLAP) expression and the colocalization of SLAP with CD3 ζ-chain was enhanced by TNF treatment (p < 0.05 and p < 0.01, respectively), whereas TNF-induced ζ-chain downregulation was inhibited by gene silencing of SLAP with small interfering RNA. SLAP levels of the CD4+ T-lymphocytes isolated from patients with rheumatoid arthritis (RA) were more than 2-fold higher than that of the healthy donors' (p < 0.05); moreover, TNF treatment did not alter the SLAP expression of the CD4+ cells of anti-TNF therapy-treated patients. Anti-CD3/CD28 treatment increased the IL-17 production, but did not alter the RORγt expression. The anti-IL-4 and anti-IFNγ antibody treatment significantly increased the anti-CD3/CD28, TGFβ, IL-6, and IL-1 induced RORγt expression. The IL-17 production was similar in the fifth and tenth day of the treatments by contrast the IL-22 production was greatly reduced by TGFβ, IL-6, IL-1, cytokines, anti-IL-4 and anti-IFNγ blocking antibodies. The differentiated TH-17 cells of patients with RA produce more IL-17 than that of the healthy donor’s. Proinflammatory cytokines (IL-1, IL6, IL-17, IL-18), nitric oxide (NO) or NO synthase inhibitor LNMMA didn’t alter the iTreg differentiation or function.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=77537
Decision
Yes





 

List of publications

  
Mészáros T, Füst G, Farkas H, Jakab L, Temesszentandrási G, Nagy G, Kiss E, Gergely P, Zeher M, Griger Z, Czirják L, Hóbor R, Haris A, Polner K, Varga L.: C1-inhibitor autoantibodies in SLE., Lupus, 2010
Baka Z, Barta P, Losonczy G, Krenács T, Pápay J, Szarka E, Sármay G, Babos F, Magyar A, Géher P, Buzás EI, Nagy G.: Specific expression of PAD4 and citrullinated proteins in lung cancer is not associated with anti-CCP antibody production, Int Immunol., 2011
György B, Szabó TG, Pásztói M, Pál Z, Misják P, Aradi B, László V, Pállinger E, E, Pap E, Kittel A, Nagy G, Falus A, Buzás EI.: Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular vesicles., Cell Mol Life Sci., 2011
György B, Módos K, Pállinger E, Pálóczi K, Pásztói M, Misják P, Deli MA, Sipos A, Szalai A, Voszka I, Polgár A, Tóth K, Csete M, Nagy G, Gay S, Falus A, Kittel A, A, Buzás EI.: Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein complexes, Blood, 2011
Nagy G, Koncz A, Telarico T, Fernandez D, Ersek B, Buzás E, Perl A.: Central role of nitric oxide in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus., Arthritis Res Ther, 2010
Zsuzsanna Pál; Péter Antal; Sanjeev K Srivastava; Gábor Hullám; Ágnes Félné Semsei; János Gál; Mihály Svébis; Györgyi Soós; Csaba Szalai; Sabine André; Elena Gordeeva; György Nagy; Herbert Kaltner; Nicolai V Bovin; Mária J Molnár; András Falus; Hans-Joachim Gabius; Edit Irén Buzás: Non-synonymous single nucleotide polymorphisms in genes for immunoregulatory galectins: association of galectin-8 (F19Y) occurrence with autoimmune diseases in a Caucasia, Biochimica et Biophysica Acta, 2012
Baka Z, György B, Géher P, Buzás EI, Falus A, Nagy G: Citrullination under physiological and pathological conditions., Joint Bone Spine., 2012
Oláh M, Koncz Á, Fehér J, Kálmánczhey J, Oláh C, Nagy G, Bender T.: The effect of balneotherapy on antioxidant, inflammatory, and metabolic indices in patients with cardiovascular risk factors (hypertension and obesity)--a randomised,, Contemp Clin Trials, 2011
Érsek B, Molnár V, Balogh A, Matkó J, Cope AP, Buzás EI, Falus A, Nagy G.: CD3ζ-chain expression of human T lymphocytes is regulated by TNF via Src-like adaptor protein-dependent proteasomal degradation., J Immunol., 2012
Pásztói M, Sódar B, Misják P, Pálóczi K, Kittel Á, Tóth K, Wellinger K, Géher P, Nagy G, Lakatos T, Falus A, Buzás E: The recently identified hexosaminidase D enzyme substantially contributes to the elevated hexosaminidase activity in rheumatoid arthritis., Immunology letters, 2013
Timár CI, Lorincz AM, Csépányi-Kömi R, Vályi-Nagy A, Nagy G, Buzás EI, Iványi Z, Kittel A, Powell DW, McLeish KR, Ligeti E.: Antibacterial effect of microvesicles released from human neutrophilic granulocytes., Blood, 2013
György B, Szabó TG, Turiák L, Wright M, Herczeg P, Lédeczi Z, Kittel A, Polgár A, Tóth K, Dérfalvi B, Zelenák G, Böröcz I, Carr B, Nagy G, Vékey K, Gay S, Falus A, Buzás EI.: Improved flow cytometric assessment reveals distinct microvesicle (cell-derived microparticle) signatures in joint diseases., PLoS One., 2013
Misják P, Bősze S, Horváti K, Pásztói M, Pálóczi K, Holub MC, Szakács F, Aradi B, György B, Szabó TG, Nagy G, Glant TT, Mikecz K, Falus A, Buzás EI.: The role of citrullination of an immunodominant proteoglycan (PG) aggrecan T cell epitope in BALB/c mice with PG-induced arthritis., Immunology letters, 2013
Babos F, Szarka E, Nagy G, Majer Z, Sármay G, Magyar A, Hudecz F.: Role of N- or C-terminal biotinylation in autoantibody recognition of citrullin containing filaggrin epitope peptides in rheumatoid arthritis., Bioconjug Chem, 2013
Buzas EI, György B, Nagy G, Falus A, Gay S.: Emerging role of extracellular vesicles in inflammatory diseases., Nat Rev Rheumatol., 2014
Szili D, Cserhalmi M, Bankó Z, Nagy G, Szymkowski DE, Sarmay G..: Suppression of innate and adaptive B cell activation pathways by antibody coengagement of FcγRIIb and CD19., MAbs, 2014
Baji P, Péntek M, Czirják L, Szekanecz Z, Nagy G, Gulácsi L, Brodszky V.: Efficacy and safety of infliximab-biosimilar compared to other biological drugs in rheumatoid arthritis: a mixed treatment comparison., Eur J Health Econ, 2014
Szili D, Bankó Z, Tóth EA, Nagy G, Rojkovich B, Gáti T, Simon M, Hérincs Z, Sármay G.: TGFβ Activated Kinase 1 (TAK1) at the Crossroad of B Cell Receptor and Toll-Like Receptor 9 Signaling Pathways in Human B Cells., PLoS One, 2014
Ayoglu B, Szarka E, Huber K, Orosz A, Babos F, Magyar A, Hudecz F, Rojkovich B, Gáti T, Nagy G, Schwenk JM, Sármay G, Prechl J, Nilsson P, Papp K.: Bead arrays for antibody and complement profiling reveal joint contribution of antibody isotypes to c3 deposition., PLoS One, 2014
Szarka E, Babos F, Magyar A, Huber K, Szittner Z, Papp K, Prechl J, Pozsgay J, Nagy G, Rojkovich B, Gati T, Kelemen J, Baka Z, Brozik M, Pazar B, Poor G, Hudecz F, Sarmay G: Recognition of new citrulline containing peptide epitopes by autoantibodies produced in vivo and in vitro by B cells of Rheumatoid arthritis patients, IMMUNOLOGY, 2014
Ronald F van Vollenhoven, György Nagy, Paul P Tak: Early start and stop of biologics: has the time come?, BMC MEDICINE, 2014
Baka Z, Barta P, Losonczy G, Krenács T, Pápay J, Szarka E, Sármay G, Babos F, Magyar A, Géher P, Buzás EI and Nagy G.: Specific expression of PAD4 and citrullinated proteins in lung cancer is not associated with anti-CCP antibody production., Int Immunol, 2011
Nagy G, Koncz A, Telarico T, Fernandez D, Ersek B, Buzás E, Perl A.: Central role of nitric oxide in the pathogenesis of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus., Arthritis Res Ther, 2010
Baka Z, Buzas E, Nagy G: Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together, ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY, 2009
Baka Z, Buzás E, Nagy G.: Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces, Arthritis Res Ther., 2009
Pásztói M, Nagy G, Géher P, Lakatos T, Tóth K, Wellinger K, Pócza P, György B, Holub MC, Kittel A, Pálóczy K, Mazán M, Nyirkos P, Falus A, Buzas EI.: Gene expression and activity of cartilage degrading glycosidases in human rheumatoid arthritis and osteoarthritis synovial fibroblasts., Arthritis Res Ther., 2009
Szabó TG, Palotai R, Antal P, Tokatly I, Tóthfalusi L, Lund O, Nagy G, Falus A, Buzás EI: Critical role of glycosylation in determining the length and structure of T cell epitopes, Immunome Res., 2009
Baka Z, Senolt L, Vencovsky J, Mann H, Simon PS, Kittel A, Buzás E, Nagy G.: Increased serum concentration of immune cell derived microparticles in polymyositis/dermatomyositis., Immunol Lett., 2010
Srivastava SK, Antal P, Gál J, Hullám G, Semsei AF, Nagy G, Falus A, Buzás EI.: Lack of evidence for association of two functional SNPs of CHI3L1 gene (HC-gp39)with rheumatoid arthritis., Rheumatol Int, 2010



Back »