The role of PIBF receptors in pregnancy and tumor development.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
77717
Type K
Principal investigator Szekeres, Júlia
Title in Hungarian A PIBF receptor szerepe a terhesség fennmaradásában és a tumornövekedésben
Title in English The role of PIBF receptors in pregnancy and tumor development.
Keywords in Hungarian receptor, lipid raft, terhesség, tumor
Keywords in English receptor, lipid raft, pregnancy, tumor
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Immunology
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent National Laboratory on Reproduction-Medical School-Szentágothai Research Centre (University of Pécs)
Participants Bogdán, Ágnes
Halász, Melinda
Polgár, Beáta
Szereday, László
Starting date 2009-04-01
Closing date 2013-03-31
Funding (in million HUF) 23.960
FTE (full time equivalent) 9.52
state closed project
Summary in Hungarian
A progesteron immunológiai hatásait a Progesteron Indukálta Blokkoló Factor (PIBF) közveíti, amely TH2 domináns cytokintermelést indukál és egérben anti-abortív hatást fejt ki. Emberben a PIBF vizeletben mért koncentrációja összefüggést mutat a terhesség kimenetelével. A PIBF mRNS minden differenciálatlan gyorsan növekedő sejtben jelen van, a fehérje pedig kimutatható maligus tumorok metszeteiben, tumorsejtvonalakban illetve daganatos betegek vizeletében. Tumorsejtvonalak endogen PIBF tartalmának neutralizálása után a sejtek NK aktivitással szemben érzékenysége fokozódik, ami arra utal, hogy ez a molekula a lokális anti-tumor immunválasz gátlása révén elősegítheti a daganatok növekedését.
Korábbi adataink szerint a PIBF-indukálta jelátvitel megvalósulásához egy, az IL-4R alfa láncából és egy GPI-horgonyzott fehérjéből álló, lipid raft asszociált receptor jelenléte szükséges. A biológiai hatás érvényesülésének feltétele a funkcionális receptorok jelenléte.
- Az oxidativ stessz következtében létrejövő lipid peroxidáció és fehérjeszerkezeti változások a membran fluiditás megváltozását eredményezhetik, ami a lipid domainek átrendeződése révén megakadályozhatja a raftokkal asszociált receptor alegységek összeszerelődését.
- Csökkent mértékű receptorexpresszió befolyásolhatja a terhesség kimenetelét, ill. a malignus daganatok növekedési sajátságait.
- A szolubilis receptorok a rendelkezésre álló PIBF megkötése révén megakadályozhatják, hogy a molekula elérje sejtfelszíni receptorát és így a biológiai hatás kialakulását.
Ezért a pályázat célja a PIBF receptorának izolálása, jellemzése és klónozása, továbbá receptor-specifikus ellenanyagok előállítása. Fluorescencia anisotropia mérésével EPR módszerrel és confokális mikroszkópiával szándékozunk vizsgálni a PIBF receptor expresszió és a az oxidativ stressz-indukálta membranfluiditás változás összefüggését. Az ellenanyagok segítségével feltérképezzük a peri-implantációs egér uterus-, normal és pathológiás human placenták, valamint malignus tumorok PIBF receptor expresszióját. Infertilis asszonyok serumában anti-PIBF receptor ellenanyagokat keresünk, továbbá vizsgáljuk a solubilis PIBF receptorok jelenlétét fertilis és infertilis nők szérumában.
Summary
The immunological effects of progesterone are mediated by the Progesterone-Induced Blocking Factor (PIBF), which, by inducing a TH2 dominant cytokine pattern exerts an anti-abortive effect in mice. PIBF mRNA is expressed in malignant tumors and cell lines, and the PIBF protein was demonstrated in urine of tumor-bearing patients. These findings imply that tumor-associated PIBF might protect the tumor from a local anti tumor response. Recently we showed that intracellular PIBF signaling depends on a novel type of lipid raft associated IL-4 receptor, which includes the IL-4Ra chain and the GPI-anchored PIBF receptor. The functionality of this receptor is a pre-requisite for the biological effects.
-Oxidative stress-induced lipid peroxidation and protein modifications, affect membrane fluidity, which may lead to lipid domain reorganization, and prevent the assembly of raft associated receptor components.
-Altered receptor expression may influence the outcome of pregnancy, as well as the growth of malignant tumors.
-Soluble receptors can act as decoys by binding available PIBF, thus preventing the molecule from accessing cell-associated receptors , consequently blocking the biological effect of PIBF.
Therefore, we aim to isolate, characterize and clone the receptor, and to produce receptor-specific antibodies. The effect of oxidative conditions on membrane fluidity and PIBF receptor function will be studied by fluorescence anisotropy, EPR spectroscopy and confocal microscopy. The antibodies will be used for determining PIBF receptor expression in the peri-implantation mouse uterus, in normal and pathological human placentas as wel as in malignant tumors. Sera of infertile women will be screened for anti-PIBF receptor antibodies and soluble PIBF receptors.




 

Final report

  
Results in Hungarian
H2O2 hatására idő- és hőmérsékletfüggően csökken a membránfluiditás, nő a raftok száma. A PIBF receptorkötése után a membrán rigiddé válik, és megnő a raftok mérete, míg számuk csökken, H2O2 jelenlétében azonban csökken a PIBF receptorhoz való kötődése, nő membrán fluiditása és nem jön létre a lipid raftok clusteresedése. Oxidativ stresszben a membran lipid organizáció változásai gátolják a PIBF receptor aktiválódását és így a PIBF biológiai hatásának érvényesülését. A PIBFR izolálása A PIBF ligandot affinitás-cross linking technikával a PIBF receptorhoz kötöttük, a sejteket lizáltuk, majd raft frakciókat izoláltunk. Az immunizálás sikertelen volt. Újabb preparálás folyamatban. PIBF knock down hatására trophoblast (TR) sejtek MMP2 és MMP9 aktivitása, valamint inváziója fokozódott, míg a tumor (TU) sejteké csökkent. PIBF kezelt TR-ban AKT és ERK azonnal-, TU sejtekben ugyanezek, valamint a STAT3 csak hat óra múlva, de tartósan aktiválódtak. A PIBF kezelt TU sejtekben a kezeletlen sejtekhez képest több (pl. EGF és HB-EGF) molekula differenciáltan expresszált. PIBF kezet HB-EGF deficiens sejtekben STAT3 nem aktiválódik, tehát a PIBF-indukálta HB-EGF saját receptorán elindított jelátviteli úton aktiválja STAT3-t. A PIBF TR és TU sejtekben kapcsolódik a HB-EGF promoter regiójához, de a protein-DNS complex csak TU sejtekben tartalmazta a nuclearisan lokalizált teljes hosszúságú PIBF-t. PIBF az invazív gének repressziója-, ill. indukciója révén szabályozza a TR- és a TU inváziót.
Results in English
Oxidative stress induces a time- and temperature-dependent decrease in membrane fluidity together with increased number of rafts. Ligand binding of the PIBFR results in rigidification of the membrane and raft clustering. In H2O2 treated cells receptor binding of PIBF is inhibited, membranes become more fluid and lipid raft clustering is absent. In oxidative stress conditions, altered membrane lipid organization prevents the activation of the PIBF receptor, thereby inhibiting the biological effects of PIBF. Isolation of the PIBFR. PIBF was irreversibly cross-linked with its receptor, the cells were lysed, and raft fractions were isolated. Immunization was not successful. Preparation of new antigens in progress. Invasiveness as well as MMP2 and MMP9 activity of PIBF knock down trophoblast (TR) cells increased, while those of tumor (TU) cells decreased. In TR PIBF induced an immediate and transient AKT and ERK activation, while in TU cells the same molecules plus STAT3 were activated after 6h. PIBF induced cells several molecules, e.g., EGF and HB-EGF in TU cells. In HB-EGF deficient cells, PIBF fails to activate STAT3, suggesting that PIBF-induced HB-EGF signals via its own receptor to activate STAT3. PIBF binds to the promoter region of HB-EGF both in TR and TU however, the full length PIBF (localized to the nucleus) is only present in the protein-DNA complex from TU cells. PIBF regulates TR and TU invasion by repressing or inducing invasive genes.
Decision
Yes





 

List of publications

  
Miko E, Szereday L, Barakonyi A, Jarkovich A, Varga P and Szekeres-Bartho J: Immunoactivation in pre-eclampsia: V2+ and regulatory T cells during the inflammatory stage, J. Reprod. Immunol. 2009 Jun;80(1-2):100-8., 2009
Szekeres-Bartho J, Halasz M, Palkovics T: Progesterone in pregnancy; receptor-ligand interaction, signaling pathways, J. Reprod. Immunol. 2009 Dec;83(1-2):60-4., 2009
Raghupathy R., Al Mutawa E., Al-Azemi M., Makhseed M., Azizieh F. and Szekeres-Bartho J: The progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage and with preterm delivery, J. Reprod. Immunol. 2009 Jun;80(1-2):91-9., 2009
Igor Hudić1, Zlatan Fatušić1, Julia Szekeres-Bartho2, , Beáta Polgar2, Devleta Balić1, Dženita Ljuca1, Larisa Dizdarević – Hudić3: Progesterone – induced blocking factor (PIBF) and cytokine profile in women with threatened preterm delivery, Am. J. Reprod. Immunol. 2009 May;61(5):330-7., 2009
Szekeres-Bartho J, Polgar B.: PIBF: The Double Edged Sword. Pregnancy and Tumor., Am J Reprod Immunol. 2010 Mar 29. [Epub ahead of print], 2010
Julia Szekeres-Bartho,: Progesterone-mediated immunomodulation in pregnancy. Its relevance to leukocyte immunotherapy of recurrent miscarriage, Immunotherapy 1, 873-882, 2009, 2009
Tariverdian N, Rücke M, Szekeres-Bartho J, Blois SM, Karpf EF, Sedlmayr P, Klapp BF, Kentenich H, Siedentopf F, Arck PC..: Neuroendocrine circuitry and endometriosis: progesterone derivative dampens corticotropin-releasing hormone-induced inflammation by peritoneal cells in vitro, J Mol Med. 2010 Mar;88(3):267-78 IF:4.37, 2010
Miko E, Manfai Z, Meggyes M, Barakonyi A, Wilhelm F, Varnagy A, Bodis J, Illes Z, Szekeres-Bartho J, Szereday L.: Possible role of natural killer and natural killer T-like cells in implantation failure after IVF, Reprod Biomed Online. Dec;21(6):750-6., 2010
Beta J, Szekeres-Bartho J, Skyfta E, Akolekar R, Nicolaides KH.: Maternal Serum Progesterone-Induced Blocking Factor at 11-13 Weeks' Gestation in Spontaneous Early Preterm Delivery, Fetal Diagn Ther. 29(3):197-200, 2011
Aliz Barakonyi1, Renata Weisdorn1, Eva Miko, Peter Varga, Jozsef Bodis, Julia Szekeres-Bartho, Laszlo Szereday: Expression profiles of peripheral CD160+ lymphocytes during the course of healthy human pregnancy, Amer. J. Reprod. Immunol, 2011
Prados MB, La Blunda J, Szekeres-Bartho J, Caramelo J, Miranda S.: Progesterone induces a switch in oligosaccharyltransferase isoform expression: consequences on IgG N-glycosylation., Immunol Lett. 2011 Jun 30;137(1-2):28-37, 2011
Szereday L, Miko E, Meggyes M, Barakonyi A, Farkas B, Bodis J, Lynch L, O’Farrely C and Szekeres-Bartho J.: Haematopoietic stem cells in the human decidua., J. Reprod. Immunol in press, 2011
Okumu L, Fair T, Szekeres-Bartho J, Crowe M, Roche J, Lonergan P, Forde N.: Endometrial expression of progesterone induced blocking factor and galectins-1, -3, -9 and -3 binding protein in the luteal phase and early pregnancy in cattle", Physiological Genomics (in press), 2011
Wypior G, Jeschke U, Kurpisz M, Szekeres-Bartho J IF: 2.519: CRH family induced signal transduction processes in the mammalian ovary, J. Reprod. Immunol. (in press), 2011
Miko E1*, Halasz M1*, Jericevic-Mulac B.2, Wicherek L3, Arck P4, Arató G4, Skret Magierlo J5, Rukavina2, D., Szekeres-Bartho J.: PIBF and trophoblast invasiveness., J. Reprod. Immunol. (in press), 2011
Hudić I, Szekeres-Bartho J , Fatušić Z, Dizdarević – Hudić L: Dydrogesterone supplementation in women with threatened preterm delivery - the impact on cytokine profile, hormonal profile and progesterone - induced blocking factor, Am. J. Reprod. Immunol (in press), 2011
Fekecs T, Kalmár-Nagy K, Szakály P, Németh K, Moezzi M, Zapf I, Horváth OP, Bartho-Szekeres J, Ferencz A.: Changes of progesterone-induced blocking factor in patients after kidney transplantation, Transplant Proc. 2011 Dec;43(10):3694-6., 2011
Halasz M, Szekeres-Bartho J.: The role of progesterone in implantation and trophoblast invasion., J. J Reprod Immunol. 2013 Mar;97(1):43-50., 2013
Halasz M, Polgar B, Berta G, Czimbalek L, Szekeres-Bartho J: Differential regulation of trophoblast and tumour invasion., közlésre benyújtva, 2013
de la Haba , Palacio JR, Farkas N,Palkovics T, Szekeres-Barthó J, Martínez P: Effect of oxidative stress on Progesterone-Induced Blocking Factor (PIBF) binding to PIBF-receptor in lymphocytes, közlésre benyújtva, 2013




 

Events of the project

  
2021-03-11 11:18:44
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Orvosi Biológiai Intézet (Pécsi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Humán Reprodukciós Nemzeti Laboratórium (Pécsi Tudományegyetem).
2016-03-10 22:06:24
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézet (Pécsi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Orvosi Biológiai Intézet (Pécsi Tudományegyetem).



Back »