Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Debrecen)
Starting date
2009-04-01
Closing date
2012-09-30
Funding (in million HUF)
9.893
FTE (full time equivalent)
2.31
state
closed project
Summary in Hungarian
A jelen pályázat célja hypercholesteroaemiás (HC) nyulak szívizomzatának vizsgálata izolált dolgozó szív” modellen. A módszer legfontosabb előnye, hogy a különböző farmakonok szívhatásai közvetlen módon válnak vizsgálhatóvá, valamint a patomechanizmusok befolyásolás nélkül követhetőek, hiszen a denerváció miatt a hormonális és neurális hatásokat kiiktatjuk. A vizsgálatok időszerűségét az adja, hogy a HC szövődményei kétségtelenül nagyon kockázatosnak és veszélyesnek mondhatóak (atherosclerosis, infarktus, stroke, stb.), ezért is fontos a patomechanizmus minél pontosabb és precízebb tisztázása. A HC során megjelenő oxidatív stressz egyik fő áldozatai a mitokondriumok, amelyek nélkülözhetetlenek a sejt energia-háztartásának szempontjából. Ezért a mitokondriumok részletes morfológiai és funkcionális feltérképezése nagyban hozzájárulhat a HC indukálta károsodások megelőzéséhez és terápiájához. A vizsgálatunk célja (i) az iszkémiás szívizom és az aorta abdominalis hypercholesterolaemiás eltéréseinek vizsgálata, különös tekintettel a mitokondriális gének (ATPS6, COXBIII) változásaira, (ii) az apoptózis, nekrózis és az autophagia (mint újabb irányvonal a sejthalál tekintetében) részletes feltérképezése a HC által okozott eltérések függvényében, illetve (iii) a hypercholesterolaemiás károsodások szívfunkciós paramétereinek javítása különböző farmakológiai befolyásolási lehetőségekkel (pl. statinok, fibrátok, antioxidánsok).
Summary
The aim of the present grant is to investigate hypercholesterolemic (HC) rabbit hearts on isolated working heart apparatus. The most important advantage of this method is that the heart is denervated; therefore, different molecules could be examined directly without neuronal and hormonal influence. The up-to date issue of this topic stems from the fact that consequences of HC without any doubt are risky, malignant and dangerous (atherosclerosis, infarct, stroke etc.), therefore we want to figure out the exact patomechanism and downstream. Since, mitochondria play crucial role on the energy homeostasis of the cells, and the HC induced oxidative stress provokes mitochondrial injury and damages, thus, we would like to analyze the morphology and function of the ischemia/reperfusion induced mitochondrial injuries, which could contribute to prevent the status of this organelle. The aim of our study is to investigate (i) the hypercholesterolemic or normal myocardium and aorta abdominals, in consideration of mitochondrial genes (ATPS6, COXBIII), (ii) apoptosis, necrosis, authophagia (as a newer guideline regarding cell death) research in more detail in HC hearts, (iii) pharmacological influences (statin, fibrate, antioxidants) of ischemia/reperfusion induced injury in HC hearts.
Final report
Results in Hungarian
Egyik tanulmányunkban két növényi hatóanyag a resveratrol és a γ-tokotrienol hatását vizsgáltuk iszkémiás/reperfundált szíveken (I/R). Eredményeinkből kiderült, hogy mind a két hatóanyag védelmet nyújtott az I/R-indukálta károsodásokkal szemben. Együttes adagolásuk során szinergikus hatást tapasztaltunk és a szívszövetet jelentősebb mértékben védték meg az I/R-indukálta károsodásokkal szemben. Erre bizonyíték az, hogy a kettős kezelésben részesült állatok posztiszkémiás szívfunkciója szignifikáns mértékben javult a monoterápiában részesültekhez képest. Vizsgálatainkból kiderült, hogy a két vegyület külön-külön is csökkentette az infarktusos terület méretét, valamint a sejthalált, a kontroll csoporthoz képest.
További tanulmányainkban tengeri malacon, ill. nyulakon hypercholesterolaemiát váltottunk ki, úgy, hogy az állatokat 1 ill. 2% koleszterin dús táppal etettünk. A tengerimalac és a nyúl jó modellrendszernek tekinthető, hiszen növényevő állat, így a koleszterin dús diéta hónapok alatt hasonló betegséget hoz létre, mint a dylipidaemia emberekben. Elektrofiziológiai és molekuláris biológiai módszerekkel kutattuk, hogy milyen folyamatok zajlanak le a beteg (hypercholesterolaemiás) szívekben.
Vizsgálatainkban több gyógynövény kivonatot és liofilizátumot is teszteltünk, annak tükrében, hogy javítja-e a beteg állatok vér lipid paramétereit, ill. szívfunkciós paramétereit.
A részletes beszámolót lásd Word dokumentum formájában.
Results in English
Our study compared two dietary phytochemicals, grape-derived resveratrol and palm oil-derived γ-tocotrienol, either alone or in combination, on the contribution of autophagy in cardioprotection during ischaemia and reperfusion.
Rapidly evolving research into the molecular-biological mechanisms of cardiovascular disease and strategies for prevention and treatment of these disorders demands use of animal models with physiologic characteristics that yeild experimental outcomes closely approximating responses expected in humans. The present summary considers advantages of the rabbit model in basic studies of hypercholesterolaemia-associated heart disease. This summary also considers pharmacological strategies designed to directly counteract the toxic effect of reactive oxygen species (ROS), which constitutes a core mechanism of ischemia-related complications in cardiac tissue, with relevance to a wide range of other pathologies.
Recently our laboratory analyzed the capacity of sour cherry seed extract (SCSE) to protect ischemic/reperfused myocardium in hypercholesterolemic rabbits and demonstrate that this protection correlates with sour cherry seed extract (SCSE)-induced activity of heme oxygenase-1 (HO-1), a cytoprotective enzyme contributing to oxidative stress responses.
David D. Haines, Balazs Varga, Istvan Bak, Bela Juhasz, Fadia F. Mahmoud, Hejbatullah Kalantari , Rudolf Gesztelyi, Istvan Lekli, Attila Czompa, Arpad Tosaki: Summative Interaction Between Astaxanthin, Ginkgo biloba Extract (EGb761) and Vitamin C in Suppression of Respiratory Inflammation: A Comparison with Ibuprofen, Phytotherapy Research, 2010
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: GYTK Gyógyszerhatástani Tanszék (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet (Debreceni Egyetem).
