Development, developmental genetics, pattern formation and embryology (Council of Medical and Biological Sciences)
50 %
Cell genetics (Council of Medical and Biological Sciences)
30 %
Ortelius classification: Molecular genetics
Cell cycle and division (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Panel
Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent
Gyógyszerészi Biotechnológia Intézet (University of Pécs)
Starting date
2009-04-01
Closing date
2012-03-31
Funding (in million HUF)
26.770
FTE (full time equivalent)
2.43
state
closed project
Summary in Hungarian
A fejlett társadalmakban növekszik az idős emberek aránya, mely komoly egészségügyi és gazdasági terhekkel jár. A probléma enyhítéséhez szükséges az öregedésért felelős molekuláris mechanizmusok kutatása. Mivel a tímusz jelentős szövettani változáson megy keresztül öregedés során, kiváló modell az öregedés vizsgálatához. Továbbá a tímusz öregedésének egyértelmű élettani hatása az immunválasz gyengülése, a de novo T-sejt szelekció gátlása miatt. A jelen pályázat a tímusz természetes öregedéséért felelős molekuláris mechanizmusok azonosítására összpontosít. Irodalmi adatok alapján valószínű, hogy a Wnt glikoproteinek és a LAP2alpha polipeptid által aktivált jelátviteli utak egyaránt befolyásolják az öregedést és zsírszövet-irányú elköteleződését. Embrionális, felnőtt és idős egereken végzett előzetes kutatásaink alapján a Wnt-ok és a LAP2alpha egyaránt érintettek a tímusz-öregedésének szabályozásában. Munkahipotézisünk szerint az öregedés felgyorsítható a Wnt aktivitás csökkentése és a LAP2alpha expresszió növelése révén, vélhetően egy PPARgamma-függő mechanizmus közvetítésével. A tímusz öregedéséért felelős molekuláris mechanizmusok azonosítása jelentős kihatással bír. Ezen mechanizmusok gátlása és a T-sejt szelekció helyreállítása közvetlen haszonnal jár olyan felnőtt és idős betegek esetében, amikor nélkülözhetetlenek a T sejt-függő immunológiai funkciók.
Summary
The increase of the elderly population in developed societies imposes considerable healthcare and economic burdens. To alleviate these problems, research must be devoted to the identification of molecular mechanisms underlying senescence. As the thymus undergoes significant histological changes during aging, the thymus is an organ that provides an excellent model system to study senescence. Also, age-associated thymic involution has clear physiological impacts by inhibiting de novo T-cell selection followed by impaired immune responses. This grant proposal focuses on the identification of molecular mechanisms involved in physiological thymic atrophy. Literature data suggest that both the Wnt glycoproteins and the LAP2alpha polypeptide activated signalling pathways influence senescence and differentiation into adipose tissue. In our preliminary research using embryonic, young adult and senescence mice, both Wnt-s and LAP2alpha have been implicated in the regulation of thymic atrophy. Our working hypothesis is that decreasing Wnt activity and/or increasing LAP2alpha expression accelerates the rate of senescence potentially through a PPARgamma dependent mechanism. The implications of identifying thymic pro-aging molecular mechanisms are far-reaching. The inhibition of these mechanisms and the restoration of de-novo T-cell production would provide direct benefits for both adult and elderly patients in cases when T-cell dependent immune functions are essential.
Final report
Results in Hungarian
A pályázat hipotézise szerint a tímusz természetes öregedése mögött a tímusz epitél sejtek zsírsejt irányú transz-differenciációja áll. A pályázat első évében bebizonyítottuk ezt a hipotézist. A kísérletek a LAP2alpha molekulát találták felelősnek a folyamat elindításáért, míg a Wnt4 molekula képes gátlására. Az eredményeket a PLoS ONE (IF:3.740) folyóiratban közöltük.
További kísérletek szerint a szteroid-indukált tímusz involúció morfológiai és molekuláris markerek alapján a természetes öregedéshez hasonlóan, de gyorsabb ütemben zajlik. Azonos markerek növekedése (LAP2alpha, PPARgamma, ADRP) és csökkenése (Wnt4, FoxN1) figyelhető meg. A kísérletek jelzik a szteroid kezelés nem vizsgált mellékhatását. Az eredményeket a Rejuvenation Research (IF: 4.138) folyóiratban közöltük.
További kísérletek a természetes öregedés során bekövetkező Wnt-jelátviteli receptor-változásokat karakterizálták. Az eredmények szerint az Fz4, Fz6 és főként az Fz8 expressziója, valamint a gátló hatású CTGF szekréciója növekszik meg csökkent Wnt4 termelés mellett, magyarázva az involúció molekuláris hátterét. Az eredményeket a Mechanism of Aging and Development (IF: 4.480) folyóiratban és könyvfejezet formájában is közöltük (Senescence, Insight Publishers).
Eredményeink a centrális immunrendszer öregedését befolyásoló molekulákat, terápiás támadáspontokat azonosítanak. Jövőbeli célunk specifikus gátló kismolekulák keresése kutatás-hasznosítás céljával (beadott pályázat: OTKA K104500).
Results in English
Based on the working hypothesis of the grant physiological thymic involution occurs due to adipose trans-differentiation of thymic epithelial cells. This was confirmed during the first year of the grant. The experiments appoint LAP2alpha as a trigger while Wnt4 as an inhibitor of the process. The data were published in PLoS ONE (IF:3.740).
Further experiments suggested that steroid-induced thymic involution is similar to though much accelerated compared to physiological thymic aging based on morphological and molecular markers. Identical markers increase (LAP2alpha, PPARgamma, ADRP) and decrease (Wnt4, FoxN1). The experiments present a neglected side-effect of steroid treatment. The data were published in Rejuvenation Research (IF: 4.138).
The next experiments characterized Wnt-pathway related receptor alterations during physiological aging. The molecular background of thymic involution is explained by increasing Fz4, Fz6 and mainly Fz8 expression and CTGF secretion that accompany the decrease of Wnt4 production. The data were published in Mechanism of Aging and Development (IF: 4.480) and also as a book-chapter (Senescence, Insight Publishers).
Our experiments identify molecules that influence central immune senescence and appoint targets of molecular therapeutic interventions. Our future goal is to identify specific small inhibitor molecules of possible therapeutic applications (submitted grant: OTKA K104500).
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Immunológiai és Biotechnológiai Intézet (Pécsi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Gyógyszerészi Biotechnológia Tanszék (Pécsi Tudományegyetem).
