The role of apical anion transporters/channels in secretion by pancreatic duct cells  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
78311
Type K
Principal investigator ifj Rakonczay, Zoltán
Title in Hungarian Az apikális anion transzporterek/csatornák szerepe a pancreas duktális sejtek szekréciójában
Title in English The role of apical anion transporters/channels in secretion by pancreatic duct cells
Keywords in Hungarian anion transzporterek, pancreas duktális sejtek, szekréció, CFTR, SLC26a3, SLC26a6
Keywords in English anion transporters/channels, pancreatic duct cells, secretion, CFTR, SLC26a3, SLC26a6
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Pathophysiology (University of Szeged)
Participants Biczó, György
Ignáth, Imre
Pallagi, Petra
Takács, Tamás
Starting date 2009-04-01
Closing date 2012-03-31
Funding (in million HUF) 11.940
FTE (full time equivalent) 6.96
state closed project
Summary in Hungarian
A cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) és az SLC26 anion cserélő család tagjai igen fontos szerepet töltenek be a Cl- és HCO3- ionok transzportjában. Ezen transzporterek fehérjéinek épsége alapvető fontosságú a HCO3- szekréció létrejöttében. Az SLC26 gének mutációi számos kórkép kialakulásához vezethetnek, többek között dystrophiás dysplasiát, veleszületett klorid hasmenést és Pendred szindrómát okozhatnak. A fehérjeszerkezet intaktsága mellett az SLC26 transzporterek működésének feltétele az ép CFTR Cl- csatorna is. Nem meglepő ezért, hogy a cisztás fibrózis (CF), mely a leggyakoribb letális örökletes megbetegedés a kaukázusi népességben, egyik vezető tünete a hasnyálmirigy HCO3- szekréciójának károsodása. A betegség kialakulása inkább a mutáns CFTR SLC26 aktiváló képességével áll összefüggésben, mintsem a csatorna Cl- ion vezető képességével. Ezért is fontos lehet az SLC26 anion cserélőket szabályozó CFTR-től független mechanizmusok megértése a CF pathológiájának megismerésében. Az SLC26 transzporterek működését szabályozó sejtszintű mechanizmusok tanulmányozásával az SLC26 függő betegségek pathomechanizmusáról is többet tudhatunk meg. A pályázat célja, hogy különböző expressziós és funkcionális vizsgálatokkal megértsük a CFTR és az SLC26 (A3 és A6) anion transzporterek (i) sejtszintű szabályozását, illetve (ii) a hasnyálmirigy vezetéksejtekben a HCO3- szekrécióban betöltött szerepüket knockout egér állatmodellekben.
Summary
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and SLC26 anion exchangers play important roles in the transport of Cl- and HCO3-. However, their function in pancreatic ductal fluid and HCO3- secretion is controversial. This is a basic physiology project aimed at advancing our understanding in two areas: (i) the cellular regulation of CFTR and SLC26 anion transporters, and (ii) how pancreatic ductal HCO3- secretion is controlled physiologically. A number of human diseases are caused by mutations in SLC26 anion exchangers e.g. diastrophic dysplasia, congenital chloride diarrhoea, and Pendred syndrome. Thus understanding the cellular mechanisms by which SLC26 transporters are regulated may provide insights into SLC26-associated diseases, as well as increasing our knowledge of their regulation in normal epithelia. Derangement of pancreatic HCO3- secretion is a key symptom of cystic fibrosis (CF) – one of the most common, lethal, genetic diseases of Caucasian populations caused by a defect in the CFTR Cl- channel. Interestingly, the pancreatic phenotype in CF correlates better with the ability of CFTR mutants to activate SLC26 transporters, rather than their ability to conduct Cl- ions. Thus understanding the non-CFTR pathways by which SLC26 anion exchangers are regulated in the duct cell may be important in fully understanding the pancreatic pathology in CF. Therefore, our main aim is to study the regulation of CFTR and SLC26 (A3 and A6) exchangers in pancreatic epithelium from knockout mice. The work is important because it will provide new information about the regulation of CFTR and SLC26 anion exchangers in a HCO3- secreting epithelium.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kutatásaink során összességében fontos élettani és kórélettani információkat szereztünk a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR), az SCL26A6 (PAT-1 – putatív anion transzporter 1) és a Na+/H+ cserélő regulátor faktor 1 (NHERF-1) hasnyálmirigy duktális epitél sejtek bikarbonát és folyadék szekréciójában betöltött szerepéről egér pankreászban. A CFTR, PAT-1 és NHERF-1 csökkent expressziója a pankreász vezetéksejtek bikarbonát- és folyadék szekréciójának a csökkenéséhez vezet. A NHERF-1 központi szerepet játszik a CFTR apikális membránba való kijutásában, és biztosítja a CFTR apikális membránban való lokalizációját. Kimutattuk azt is, hogy a NHERF-1 génkiütött egerekben az akut hasnyálmirigygyulladás (főleg az acinus sejtek károsodása) két modellben (ceruleines és taurokólsavas) is súlyosabb volt a vad-típusú állatokhoz képest. Az in vivo adatok alátámasztják, hogy a pankreász duktális sejteknek fontos szerepük van az akut pankreatitisz patogenezisében. Végső soron eredményeink utat nyithatnak egy új terápiás lehetőség felé (duktális szekréció fokozása) a pankeász gyulladásos megbetegedéseinek kezelésében, amik eddig főleg az acinus sejtekre fókuszáltak.
Results in English
Overall, the project provided important information on the roles of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), putative anion transporter 1 (PAT-1) and Na+/H+ exchanger regulatory factor-1 (NHERF-1) in the pancreatic ductal bicarbonate and fluid secretion in mice. NHERF-1 plays a critical role in regulating the apical trafficking/retention of CFTR in mouse pancreatic duct cells. The decrease in CFTR, PAT-1 and NHERF-1 expression resulted in greatly reduced pancreatic ductal secretion. Moreover, NHERF-1 expression also influenced the development of acute necrotizing pancreatitis. In fact, acute pancreatitis severity (especially acinar necrosis) was higher in NHERF-1 knock-out vs. wild-type mice. Importantly, we provide in vivo data that suggest the involvement of pancreatic ducts in the pathogenesis of acute pancreatitis. The results obtained from this study may eventually open up new therapeutic possibilities (targeting ductal secretion) in the treatment of pancreatic inflammation which have mainly focused on acinar cells.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=78311
Decision
Yes





 

List of publications

  
Pallagi P, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Borka K, Korompay A, Ózsvári B, Judák L, Sahin-Tóth M, Geisz A, Schnúr A, Maléth J, Takács T, Gray MA, Argent BE, Mayerle J, Lerch M, Wittmann T, Hegyi P: Trypsin reduces pancreatic ductal bicarbonate secretion by inhibiting CFTR Cl- channels and luminal anion exchangers, Gastroenterology 141:2228-2239, 2011
Hegyi P, Pandol S, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr: The acinar-ductal tango in the pathogenesis of acute pancreatitis, Gut 60:544-52, 2011
Venglovecz V, Hegyi P, Rakonczay Z, Tiszlavicz L, Nardi A, Grunnet M, Gray MA: Pathophysiological relevance of apical large-conductance Ca2+-activated potassium channels in pancreatic duct epithelial cells, Gut 60:361-9, 2011
Maléth J, Venglovecz V, Rázga Z, Tiszlavicz L, Rakonczay Z Jr, Hegyi P: The non-conjugated chenodeoxycholate induces severe mitochondrial damage and inhibits bicarbonate transport in pancreatic duct cells, Gut 60:136-8, 2011
Hegyi P, Rakonczay Z: Insufficiency of electrolyte and fluid secretion by pancreatic ductal cells leads to increased patients’ risk to pancreatitis, Am J Gastroenterol 105:2119-20, 2010
Biczó G, Hegyi P, Dósa S, Shalbuyeva N, Berczi S, Sinervirta R, Hracskó Z, Siska A, Kukor Z, Jármay K, Venglovecz V, Varga IS, Iványi B, Alhonen L, Wittmann T, Gukovskaya A, Takács T, Rakonczay Z Jr: The crucial role of early mitochondrial injury in L-lysine-induced acute pancreatitis, Antioxid Redox Signal 15: 2669-2681, 2011
Hegyi P, Rakonczay Z Jr: The role of nitric oxide in the physiology and pathophysiology of the exocrine pancreas, Antioxid Redox Signal 15:2723-41, 2011
Ignáth I, Hegyi P, Venglovecz V, Székely CA, Carr G, Hasegawa M, Inoue M, Takács T, Argent BE, Gray MA, Rakonczay Z Jr: CFTR expression but not Cl- transport is involved in the stimulatory effect of bile acids on apical Cl-/HCO3- exchange activity in human pancreatic duct cells, Pancreas 38:921-9, 2009
Farkas K, Yeruva S, Rakonczay Z Jr, Ludolph L, Molnár T, Nagy F, Szepes Z, Schnúr A, Wittmann T, Hubricht J, Riederer B, Venglovecz V, Lázár G, Király M, Zsembery Á, Varga G, Seidler U, Hegyi P: New therapeutical targets in ulcerative colitis: The importance of ion transporters in the human colon, Inflamm Bowel Dis 17:884-98, 2011
Biczó G, Hegyi P, Sinervirta R, Berczi S, Dósa S, Siska A, Iványi B, Venglovecz V, Takács T, Alhonen L, Rakonczay Z Jr: Characterisation of polyamine homeostasis in L-ornithine-induced acute pancreatitis in rats, Pancreas 39:1047-56, 2010
Biczó G, Hegyi P, Berczi S, Dósa S, Hracskó Z, Varga IS, Iványi B, Venglovecz V, Wittmann T, Takács T, Rakonczay Z Jr: Inhibition of arginase activity ameliorates L-arginine-induced acute pancreatitis in rats, Pancreas 39:868-874, 2010
Hegyi P, Venglovecz V, Pallagi P, Maléth J, Takács T, Rakonczay Z: Galanin – a potent inhibitor of pancreatic bicarbonate secretion – is involved in the induction and progression of cerulein-induced experimental acute pancreatitis, Pancreas 40:155-6, 2011
Czepán M, Rakonczay Z, Varró A, Steele I, Dimaline R, Lertkowit N, Lonovics J, Schnúr A, Biczó G, Geisz A, Lázár G, Simonka Z, Venglovecz V, Wittmann T, Hegyi P: NHE1 activity contributes to migration and is necessary for proliferation of human gastric myofibroblasts, Pflugers Arch 463:459–475, 2012
Kemény LV, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Borka K, Korompay A, Gray MA, Argent BE, Venglovecz V: Substance P inhibits pancreatic ductal bicarbonate secretion via neurokinin receptors 2 and 3 in the guinea pig exocrine pancreas, Pancreas 40:793-5, 2011
Biczó G, Hegyi P, Dósa S, Balla Z, Venglovecz V, Iványi B, Wittmann T, Takács T, Rakonczay Z Jr: Aliphatic, but not imidazole, basic amino acids cause severe acute necrotizing pancreatitis in rats, Pancreas 40:486-7, 2011
Hegyi P, Maléth J, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr: Pancreatic ductal bicarbonate secretion: challenge of the acinar acid load, Front Physiol 2:36, 2011
Kunstár É, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Farkas K, Nagy F, Wittmann T, Molnar T: Is bile acid malabsorption really specific to Crohn’s disease or is it simply a consequence of ileal resection?, Front Physiol 2:28, 2011
Rakonczay Z Jr, Pallagi P, Venglovecz V, Takács T, Wittmann T, Singh AK, Engelhardt R, Riederer B, Seidler U, Hegyi P: SLC26A6 is necessary for pancreatic ductal bicarbonate and fluid secretion, Gut 60: A364, 2011
Venglovecz V, Judák L, Rakonczay Z Jr, Gray M, Hegyi P: Effects of ethanol and its non-oxydative metabolites on CFTR activity in guinea pig pancreatic duct cells, Gut 60: A363, 2011
Rosztóczy A, Hegyi P, Laczkó D, Rakonczay Z Jr, Izbéki F, Wittmann T, Venglovecz V: Functional characterization of metaplastic human oesophageal etithelial cells, Gut 60: A376, 2011
Pallagi P, Ózsvári B, Rakonczay Jr Z, Takács T, Venglovecz V, Judák L, Wittmann T, Borka K, Sahin-Tóth M, Hegyi P: Bicarbonate secretion is inhibited by trypsin via CFTR in guinea pig pancreatic ducts, Pancreatology 10:302, 2010
Pallagi P, Ózsvári B, Rakonczay Z, Takács T, Venglovecz V, Judák L, Wittmann T, Borka K, Sahin-Tóth M, Hegyi P: Bicarbonate secretion is inhibited by trypsin via CFTR in guinea pig pancreatic ducts, Gut 59 (Suppl III): A63, 2010
Rakonczay Z, Biczó G, Dósa S, Shalbuyeva N, Berczi S, Hracskó Z, Siska A, Kukor Z, Jármay K, Venglovecz V, Varga IS, Iványi B, Wittmann T, Gukovskaya A, Takács T, Hegyi P: Large intraperitoneal doses of L-lysine induce acute necrotizing pancreatitis via early acinar mitochondrial injury, Gut 59 (Suppl III): A76, 2010
Czepán M, Rakonczay Z, Schnúr A, Lázár G, Simonka Z, Tiszlavicz L, Németh I, Venglovecz V, Wittmann T, Lonovics J, Varró A, Hegyi P: NHE1 regulates migration in human gastric myofibrobasts, Gut 59 (Suppl III): A109, 2010
Kunstár É, Farkas K, Rakonczay Z, Nagy F, Molnár T, Szepes Z, Takács T, Venglovecz V, Wittmann T, Hegyi P: Bile acids induce intracellular acidosis and ATP depletion in human colonic crypts, Gut 59 (Suppl III): A172, 2010
Hegyi P, Rakonczay Jr Z, Kemény LV, Zvara Á, Puskás L, Venglovecz V: The effects of ethanol, bile acids and TNF-a on expression of aquaporins in human pancreatic ductal cell line, Gut 59 (Suppl III): A327, 2010
Kunstár É, Farkas K, Rakonczay Z Jr, Nagy F, Molnár T, Szepes Z, Takács T, Venglovecz V, Wittmann T, Hegyi P: Bile acids induce intracellular acidosis and ATP depletion in human colonic crypts, Z Gastroenterol 48: 605, 2010
Pallagi P, Ózsvári B, Rakonczay Jr Z, Takács T, Venglovecz V, Judák L, Wittmann T, Borka K, Sahin-Tóth M, Hegyi P: Trypsin ihibits pancreatic ductal bicarbonate secretion via CFTR Cl- channel, Z Gastroenterol 48: 610, 2010
Hegyi P, Rakonczay Jr Z, Kemény LV, Zvara Á, Puskás L, Venglovecz V: The effects of ethanol, bile acids and TNF-a on expression of aquaporins in human pancreatic duct cells, Pancreas 39: 1323, 2010
Rakonczay Jr Z, Biczó G, Dósa S, Shalbuyeva N, Hracskó Z, Kukor Z, Venglovecz V, Varga IS, Iványi B, Wittmann T, Gukovskaya A, Takács T, Hegyi P: Mitochondrial injury precedes NF-kB and premature trypsinogen activation in L-lysine-induced acute pancreatitis in rats, Pancreas 39: 1342, 2010
Pallagi P, Rakonczay Z, Takacs T, Venglovecz V, Lonovics J, Wittmann T, Borka K, Ozsvari B, Sahin-Toth M, Hegyi P: Trypsin inhibits a chloride independent pancreatic ductal bicarbonate secretion via protease-activated receptor 2, Pancreatology 9: 474, 2009
Czepan M, Rakonczay Z, Schnur A, Lazar G, Simonka Z, Tiszlavicz L, Nemeth I, Venglovecz V, Varro A, Lonovics J, Wittmann T, Hegyi P: Characterization of the acid/base transporters in human gastric myofibroblasts, Z Gastroenterol. 47:462, 2009
Király M, Farkas K, Hegyi P, Molnár T, Nagy F, Rakonczay Z, Varga G, Zsembery Á: Reduced epithelial sodium channel function might contribute to chronic diarrhea in inflammatory bowel disease, Z Gastroenterol. 47:470, 2009
Pallagi P, Rakonczay Z, Takács T, Venglovecz V, Lonovics J, Wittmann T, Borka K, Ózsvári B, Sahin-Tóth M, Hegyi P: Trypsin inhibits a chloride independent pancreatic ductal bicarbonate secretion via protease-activated receptor 2, Z Gastroenterol. 47:476, 2009
Venglovecz V, Rakonczay Jr Z, Hegyi P, Tiszlavicz L, Argent BE, Gray MA: Characterization of the effect of chenodeoxycholate on ion transport in guinea pig pancreatic duct cells, Gut 58 (Suppl II): A88, 2009




 

Events of the project

  
2018-02-12 10:08:04
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Belgyógyászati Klinika I. sz. (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Kórélettani Intézet (Szegedi Tudományegyetem).
2011-05-03 13:20:50
Résztvevők változása



Back »