Novel aspects of heart and lung ischaemia-reperfusion injury and ischaemic postconditioning  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
78434
Type K
Principal investigator Rőth, Erzsébet
Title in Hungarian Szív és tüdő iszkémiás-reperfúziós károsodásának új aspektusai, az iszkémiás posztkondicionálás terápiás lehetőségei
Title in English Novel aspects of heart and lung ischaemia-reperfusion injury and ischaemic postconditioning
Keywords in Hungarian iszkémiás-reperfúziós károsodás, iszkémiás posztkondicionálás, kardiovaszkuláris sebészi modellek, oxidatív stressz, új terápiás lehetőségek
Keywords in English ischaemia-reperfusion injury, ischaemic postconditioning, cardiovascular surgical models of oxidative stress, new clinical therapy
Discipline
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Surgery
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Institute of Surgical Training and Research (University of Pécs)
Participants Alotti, Nasri
Balatonyi, Borbála
Bertók, Szabolcs
Gál, János
Gasz, Balázs
Ghosh, Subhamay
Jancsó, Gábor
Kürthy, Mária
Lantos, János
Marczin, Nándor
Starting date 2009-05-01
Closing date 2013-12-31
Funding (in million HUF) 23.929
FTE (full time equivalent) 14.35
state closed project
Summary in Hungarian
Az iszkémia-reperfúziós (IR) károsodás jelensége mindmáig általános probléma a sebészetben. Jelentős kutatási eredmények azt mutatják, hogy a károsodást alapvetően olyan gyulladásos válaszfolyamatok okozzák, melyek az iszkémiás szövet reoxigenálását követően triggerelődnek. Függetlenül attól, hogy eredetileg mely szervben zajlott le az iszkémia-reperfúziós folyamat, a gyulladásos válasz távoli szerveket, szöveteket is károsíthat, mely szisztémás gyulladásos válasz szindrómához (SIRS) vagy akár többszervi elégtelenséghez (MOF) vezethet. Ezen káros folyamatok hátterében jelentős szerepet töltenek be bizonyos metabolikus változások.
Hipotézisünk szerint bizonyos oxidatív és nitrozatív stressz folyamatok olyan specifikus globális metabolikus válaszokhoz vezetnek, melyeknek profilja mind folyadék, mind gáz fázisban jól meghatározható egy újfajta, úgynevezett „metabonomics” eljárással. Ezek a metabolikus változások hozzájárulhatnak transzplantációt, illetve revaszkularizációt követő szív- és tüdőkárosodáshoz. Továbbá feltételezzük, hogy az antioxidáns enzim glutathion-S-transzferáz (GST) aktivitása nagyban meghatározza a sejtek oxidatív stresszre adott gyulladásos és adaptív válaszát, és így az IR kimenetelét.
Célunk, hogy meghatározzuk a szív, tüdő és vázizom oxidatív és IR károsodásának globális metabolikus profilját, továbbá a GST rendszer és az intracelluláris jelátviteli utak szerepét IR károsodásban és iszkémiás posztkondicionálás során. Ezen folyamatok részletesebb megismerése segíthet új diagnosztikus és terápiás stratégiák kifejlesztéséhez, melyek javíthatják az IR károsodás kimenetelét, így csökkenthetik a betegek hospitalizációs idejét és annak költségeit.
Summary
Ischemia-reperfusion (IR) injury is a general problem that surgeons have to face in everyday practice. Considerable research dictates that it is predominantly mediated by an inflammatory response that occurs following reoxygenation of an ischemic tissue. Irrespective of the organ affected, the resulting inflammation can also destroy remote organs and tissues, and may lead to systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or even to multiorgan failure (MOF), depending on the severity of original damage. Underlying many of these disturbances are an important spectrum of metabolic changes.
We hypothesise that defined oxidative and nitrosative stress cause global metabolic disturbances, the footprints of which may be identified by both fluid phase and gas phase metabonomics profiling approaches. These metabolic disturbances may contribute to heart and lung injury following transplantation and revascularization surgery and may have novel diagnostic potential. We also hypothesise that Gluthatione-S-Transferase (GST) activity is a major determinant of the inflammatory, survival and adaptive response to oxidative stress (OS) in cells and thus the severity and outcome of IR.
This study aims to elucidate the global metabolic (fluid phase and gaseous) profiles of OS and IR injury of the heart, lung and skeletal muscle, additionally exploring the roles of the GST antioxidant enzyme system, and the intracellular signalling pathways in IR injury and ischemic postconditioning. The better understanding of these processes may help to develop diagnostic and therapeutic strategies that can improve the outcome of IR injury, cutting down patients’ hospitalization time and its expenses.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az iszkémia-reperfúziós károsodás jelensége mindmáig általános probléma a sebészetben. Ezen komplex patológiás folyamat hátterében jelentős szerepet tölt be a kialakuló oxidativ stressz, melynek sejtkárositó hatása jól ismert. A vizsgálatainkba bevont antioxidáns enzim a glutathion-S-transzferáz/GST/aktivitása nagyban meghatározza a sejtek oxidativ stresszre adott gyulladásos és adaptiv válaszát, és igy a reperfúzió kimenetelét. Patkányból izolált szivizomsejteken végzett vizsgálatainkban az enzim gátlásának hatását vizsgáltuk H2O2-vel létrehozott oxidativ stresszben, illetve, szimulált iszkémiát- reperfúziót előidézve. Kimutattuk, hogy a GST etacrinsavas gátlásával szignifikánsan növekszik az apoptotikus sejtek száma és a sejthalálhoz vezető szignál mechanizmusok is aktiválódnak. A GST gátlás, az indukált oxidativ stressz , valamint a szimulált I/R önmagában is képes aktiválni a proapoptotikus MAP kinázokat / JNK, p38/, melyeknek specifikus inhibitorait használva az apoptózis mértékét az élő és holt sejtek arányát sikerült csökkenteni. A posztkondicionálás / reperfúzió elötti rövid idejű iszkémiás-reperfúziós ciklusok alkalmazása/vizsgálata során kimutattuk, hogy annak védő hatását a GST gátlás jelentősen csökkentette, elsősorban a MAP kináz jelátviteli utak módositásával. A GST génallél polimorfizmusát szivműtött betegeken analizáltuk és kimutattuk, hogy az AC heterozigóta allél jelenléte fokozott kockázatot jelent a szivizomzatot érő oxidativ stressz jelenlétében.
Results in English
Ischemia-reperfusion / IR /injury is a general problem that surgeons have to face in everyday practice. Underlying many of these disturbances the oxidative stress plays a pivotal role.We hypothesise that Glutathione-S-Transferase/GST/activity is a major determinant of the inflammatory survival and adaptive response to oxidative stress in cells . Primary rat cardiomyocyte cultures are exposed to a variety of noxious insults/ hydrogen peroxide, simulated ischemia-reperfusion/ that are designed to model ischemia-reperfusion injury. Among these special focus will be the influence of attenuated GST activity by the chemical inhibitor, ethacrinic acid, on the outcome of of oxidative stress. Based on our investigations it was clarified that inhibition of GST can cause increase in the number of apoptotic cardiomyocytes and activation of inflammatory signaling pathways /JNK,p38 MAP kinases/. We also investigated how ischemic postconditioning can improve the outcome of oxidative stress. Using the same experimental protocol it was established that the inhibition of GST activity decreases the cell protective effect of ischemic postconditioning, modifying the signaling pathway of MAP kinases.Parallel to this , patients undergoing coronary-artery bypass grafting enrolled in this study to analyse the polimorphism of GST, which can influence the organ response to oxidative stress.The presence of A allele is presented as a risk factor respect to postoperative disturbances.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=78434
Decision
Yes





 

List of publications

  
Roth E, Weber G, Kiss P, Horvath G, Toth G, Gasz B, Ferencz A, Gallyas F, Reglodi D, Racz B: Effects of PACAP and preconditioning against ischemia/reperfusion-induced cardiomyocyte apoptosis in vitro, ANN NY ACAD SCI 1163: 512-516, 2009
Lantos J, Foldi V, Roth E, Weber Gy, Bogar L, Csontos C: Burn trauma induces early HMGB1 release in patients: its correlation with cytokines, SHOCK (PHILADELPHIA) 33: (6) 562-567, 2010
Rőth E, Marczin N, Balatonyi B, Ghosh S, Kovács V, Alotti N, Borsiczky B, Gasz B.: Effect of glutathione S-transferase inhibitor on oxidative stress and ischaemia-reperfusion-induced apoptotic signalling of cultured cardiomyocytes., Experimental & Clinical Cardiology Vol.16; No 3; 92-96;, 2011
Miklós Z, Kürthy M, Degrell P, Ranczinger E, Vida M, Lantos J, Arató E, Sínay L, Hardi P, Balatonyi B, Ferencz S, Jávor S, Kovács V, Borsiczky B, Wéber G, Rőth E, Jancsó G.: Ischaemic postconditioning reduces serum and tubular TNF-alfa expression in ischaemic-reperfused kidney in healthy rats., Clin Hemorheol Microcirc. 2012; 50(3): 167-78., 2012
Kürthy M, Kovács D, Miklós Z, Ranczinger E, Lantos J, Kovács V, Jancsó G, Rőth E.: Effects of hypercholesterolemia induced inflammation and insulin resistance on postconditioned rats., Final Programme Booklet - 75th Anniversary of Albert Szentgyörgyi's Nobel Prize Award. 2012 p 193-194., 2012
Jancsó G, Nagy T, Kovács V, Sinay L, Arató E, Hardi P, Menyhei G, Rőth E.: A kontrollált reperfúzió hatékonyságának vizsgálata a reperfúziós károsodások csökkentésére., Cardiologia Hungarica 2012; 42: A99-100., 2012
Kovács V, Balatonyi B, Borsiczky B, Gasz B, Alotti N, Lantos J, Jancsó G, Marczin N, Rőth E.: Potential Role of Glutathione S-transferase P1 gene polymorphism in prostoperative myocardial injury: a pilot study. 47th Congress of the European Society for Surgical Research, 6-9 June, 2012. Lille, France., Kongresszusi Kiadvány, p.144., 2012
Nagy T, Jancsó G, Kovács V, Hardi P, Sínay L, Arató E, Menyhei G, Rőth E.: Alsó végtagi iszkémiát követő reperfúziós károsodások csökkentésének lehetősége kontrollált reperfúzióval., Magyar Sebészet 2012; 65:310., 2012
Rőth E, Lantos J, Kürthy M, Jancsó G: A reperfúziós károsodás csökkentésének lehetőségei az endogén adaptáció indukálásával., Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2010; 41: 24-26., 2010
Rőth E.: Reperfúziós károsodások csökkentésének lehetősége prekondicionálással indukált endogén adaptációval: A cukorbetegség limitáló hatása., Diabetologia Hungarica 2010; 18: 5-14., 2010
Rőth E, Jancsó G, Gallyas F. jr., Balatonyi B, Reglődi D, Gasz B, Rácz B.: Az iszkémia-reperfúzió okozta apoptózis csökkentése izolált kardiomiocitákban., Cardiologia Hungarica 2009; 39: A50., 2009
Balatonyi B, Rácz B, Reglődi D, Gasz B, Kovács V, Wéber Gy, Alotti N, Lantos J, Marczin N, Rőth E.: Hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid védő hatása doxorubicin indukálta sejtkárosodással szemben szívizomsejt-tenyészetben., Cardiologia Hungarica 2010; 40: G33., 2009
Rőth E, Kovács V, Balatonyi B, Ghosh S, Wéber Gy, Alotti N, Lantos J, Marczin N, Gasz B,: A glutation-s-transzferáz enzim gátlásának hatása oxidatív stresszel károsított szívizomsejtekre., Cardiologia Hungarica 2010; 40: G47., 2010
Racz B, Reglodi D, Horvath G, Szigeti A, Balatonyi B, Roth E, Weber G, Alotti N, Toth G, Gasz B: Protective Effect of PACAP Against Doxorubicin-Induced Cell Death in Cardiomyocyte Culture., J Mol Neurosci. 2010 Apr 20. [Epub ahead of print] PMID: 20405239, 2010
Balatonyi B, Kovács V, Ghosh S, Takács I, Horváth Sz, Jávor Sz, Wéber Gy,: A glutation-S-transzferáz szerepe a szignál transzdukcióban, oxidatív stressznek kitett szívizom sejteken. (Poszter), Magyar Sebészet 2010; 63(4): 264., 2010
V. Kovács, B. Balatonyi, S. Ghosh, I. Takács, Sz. Horváth, Sz. Jávor, N. Marczin, Gy. Wéber, E. Rőth, B. Gasz: A glutation-S-transzferáz gátlásának hatása primer szívizomsejt tenyészeten oxidatív stressz fennállásakor. (Poszter), Magyar Sebészet 2010; 63(4): 266, 2010
Balatonyi B, Kovács V, Wéber Gy, Borsiczky B, Gasz B, Rőth E, Alotti N, Marczin N.: A glutation-S-transzferáz szerepe az oxidatív stressznek kitett szívizomsejtek jelátviteli folyamataiban., Cardiologia Hungarica Suppl. 2010; 40 : P2, 2010
Balatonyi B, Kovács V, Jávor Sz, Borsiczky B, Wéber Gy, Gasz B, Marczin N, Rőth E.: A GST enzim gátlás hatásának vizsgálata szívizomsejtek apoptozisára MAPK inhibitorok alkalmazása során., Cardiologia Hungarica Supplementum F/ 2011; 41: F22, 2011
B. Balatonyi, V. Kovács, Sz. Jávor, B. Borsiczky, Gy. Wéber, E. Rőth, B. Gasz, N. Marczin.: Influence of MAPK inhibitors on the effect of GST enzyme inhibition on the viability and apoptosis of cardiomyocytes., British Journal of Surgery 2011; 98(S5): 50-69, 2011
Z. Miklos, M. Kurthy, J. Lantos, M. Vida, G. Weber, E. Roth, G. Jancso: Effect of kidney ischaemic and pharmacological postconditioning on plasma big, British Journal of Surgery 2011; 98(S5): 50-69, 2011
Z. Miklós, M. Kürthy, P. Degrell, E. Ranczinger, M. Vida, J. Lantos, E. Arató, L. Sínay, P. Hardy, B. Balatonyi, S. Ferencz, Sz. Jávor, V. Kovács, B. Borsiczky, Gy. Wéber, E. Rőth, G. Jancsó: Ischaemic postconditioning reduces serum and tubular TNF-alpha expression in ischaemic-reperfused kidney in healthy rats, Clinical Hemorheology and Microcirculation 47 (2011) 1-12; DOI 10.3233/CH-2011-1414, 2011
Kovács Viktória, Balatonyi Borbála, Borsiczky Balázs, Gasz Balázs , Lantos János, Jancsó Gábor, Marczin Nándor, Rőth Erzsébet: A Glutathion-S-transzferáz P1 gén polimorfizmusának vizsgálata szivműtéten átesett betegekné, Cardiologia Hungarica 2012; 42 : A28, 2012
3. Balatonyi Borbála, Gasz Balázs, Subhamay Ghosh, Lantos János, Kovács Viktória, Jávor Szaniszló, Wéber György, Rőth Erzsébet, Marczin Nándor.: A glutation S-transzferáz gátlásának hatása oxidatív stresszel károsított szívizomsejtekre., Cardiológia Hungarica 2011; 41; No 5 : 319-324, 2011
Balatonyi B, Kovács V, Gasz B, Lantos J, Jancsó G, Marczin N, Rőth E.: A GST gátlás hatása a szívizomsejtek életképességére és a MAPK jelátviteli utakra iszkémiás posztkondicionálás során., Cardiologia Hungarica Supplementum A/ 2012; 42 : A20, 2012
E. Rőth, N Marczin, B Balatonyi, S Gosh, V Kovács, N Alotti, B Borsiczky, B Gasz: Effect of a glutathione S-transferase inhibitor on oxidative stress and ischaemia-reperfusion induced apoptotic signalling of cultured cardiomyocytes, Experimental and Clinical Cardiology 2011 Vol:16 N:3 92-96, 2011
Lukács E, Magyari B, Tóth L, Petneházy Ö, Petrási Zs, Simor T, Gyöngyösi M, Repa I, Koller Á, Rőth E, Horváth I.: Evaluation of experimental myocardial infarction models via electromechanical mapping and magnetic resonance imaging., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 91: (8) pp.617-624., 2013
Kürthy M, Miklós Zs, Kovács D, Degrell P, Rantzinger E, Arató E, Sínay L, Nagy T, Hardi P, Kovács V, Jávor Sz, Veres GyT, Rőth E, Lantos J, Jancsó G.: A posztkondicionálás hatása az iszkémia/reperfúziós károsodásra hiperlipidémiás patkánymodellen., Magyar Sebészet 2013; 66(2):95-96., 2013
Nagy T, Kovács V, Hardi P, Veres GyT, Kürthy M, Dézsi L, Sínay L, Arató E, Menyhei G, Rőth E, Jancsó G.: A glutation S-transzferáz gátló etakrinsav hatása az iszkémia-reperfúziós károsodásokra alsó végtagi iszkémia modellen., Magyar Sebészet 2013; 66(2):101-102., 2013
Jancsó G, Arató E, Sínay L, Kollár L, Rőth E.: Reperfúziós károsodások csökkentésének lehetőségei az érsebészetben., Magyar Sebészet 2013; 66(2):88-89., 2013
Balatonyi B, Gasz B, Kovács V, Lantos J, Jancsó G, Marczin N, Rőth E.: The role of the inhibition of Glutathione S-Transferase /GST/ in the protective mechanisms of ischemic postconditioning., Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 2013; 91(8):625-32., 2013
Borbála Balatonyi, Balázs Gasz, Viktória Kovács, János Lantos, Gábor Jancsó, Nándor Marczin, Erzsébet Rőth.: Influence of mapk inhibitors on the oxidative stress of isolated cardiomyocytes., Journal of Proactive Medicine Vol 2; No 1; p09-17., 2013
Viktoria Kovács, Balázs Gasz, Borbála Balatonyi, Luca Járomi, Péter Kisfali, Balázs Borsiczky, Gábor Jancsó, Nándor Marczin, Sándor Szabados, Béla Melegh, Alotti Nasri, Elizabeth Rőth.: Polymorphisms in glutathione S-transferase are risk factors for perioperative acute myocardial infarction after cardiac surgery: a preliminary study.:, J. of Molecular Cellular Biochemistry 2014., 2014
Gasz B, Alotti N, Rácz B, Balatonyi B, Kovács V, Szabados S, Gallyas F, Reglődi D, Jancsó G, Rőth E.: Activation of protein and mitogen-activated protein kinase systems and poly (ADP-Ribose) polymerase during and following cardiopulmonary bypass., Experimental and Clinical Cardiology (accepted for publications 2013. jan. 17. Polymorph M.C. Biochemistry., 2014



Back »