Investigation of the role of poly(ADP-ribose) polymerase-2 in SIRT1 activation, energy expenditure and the modulation of cellular NAD+ concentrations  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
78498
Type NNF
Principal investigator Bay, Péter
Title in Hungarian A poli(ADP-ribóz) polimeráz-2 szerepének vizsgálata a SIRT1 aktivációjában, az energiaháztartásban és a sejtek NAD+ koncentrációjának modulálásában (EGT/Norvég Alap HU0069/NA/2006-2/PA-8)
Title in English Investigation of the role of poly(ADP-ribose) polymerase-2 in SIRT1 activation, energy expenditure and the modulation of cellular NAD+ concentrations
Keywords in Hungarian energia felszabadítás, izom, UCP, SIRT1, PARP-2, mitokondrium
Keywords in English energy expenditure, muscle, UCP, SIRT1, PARP-2, mitochondria
Discipline
Signal transduction (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Department of Medical Chemistry (University of Debrecen)
Participants Brunyánszki, Attila
Hegedűs, Csaba
Kovács, Katalin
Virág, László
Starting date 2009-04-01
Closing date 2011-03-31
Funding (in million HUF) 30.000
FTE (full time equivalent) 4.10
state closed project
Summary in Hungarian
Jelen pályázat központi témája a poli(ADP-ribóz) polimeráz-2 (PARP2) és a Sirtuin1 (SIRT1) közötti kölcsönhatás vizsgálata. Előzetes vizsgálataink során a PARP-2-/- egerekben a NAD+ koncentráció emelkedése következtében a SIRT1 aktiválódását tapasztaltuk, ami a PGC-1a deacetilációján keresztül a harátncsíkolt izomban és a májban katabolizmust és energiafelszabadítást indukált. Azonban in vivo eredmények alapján nehezen állapítható meg, hogy a májban és a harántcsíkolt izomban tapasztalható változások a két szerv kölcsönhatásának eredményei-e, vagy független hatáokat tapsztalunk-e.
Célkitűzésünk sejtes modelleken viszgálni a PARP-2 depléciójának hatását, annak megállapítására, hogy hogy a két szervben tapasztalt változás a szervek kölcsönhatásának eredénye-e.
Microarray és kalorimetriás viszgálatokat fogunk végezni a sejtek metabolikus állapotának vizsgálatára. Vizsgálni fogjuk a mitokondriumok számának változását, illetve a SIRT1 aktivációt specifikus szubsztrátok acetilációjának vizsgálatán keresztül.
Magyarországon az obezitáshoz kapcsolható megbetegedések, mint a dyslipidaemiák, a II. típusú diabetes, vagy az atherosclerosis népbetegségeknek számítanak, az életminőség progrediáló romlásával, és az élettartam rövidülésével járnak, illetve terápiás költségeik jelentősek. Mindezen okokból kifolyólag kiemelt kutatási feladat e betegségek pathomechanizmusának egyre alaposabb megértése.
Summary
The current proposal deals with the interaction of poly(ADP-ribose) polymerase-2 (PARP2) and Sirtuin1 (SIRT1). Our previous investigations have indicated that in the PARP-2-/- mice through the increase of NAD+ levels SIRT1 activity is induced that leads to catabolism and energy expenditure through the deacetlyation of PGC-1a in the striated muscle and in the liver. Based solely on in vivo data it is impossible to dissect whether the changes observed in the liver and striated muscle are based on the interactions of these organs or these are independent effects.
Our aim is to investigate on cell models the effect of PARP-2 depletion in order to investigate whether the changes observed in both organs are the result of the interaction of those organs.
We will conduct microarray and calorimetry experiments on C2C12 and HepG2 cells in order to gain insight into metabolic changes. We will investigate possible increases in mitochondria number and SIRT1 activation through assaying the acetylation status of SIRT1 target proteins.
The obesity-related diseases, such as dyslipidaemies, type II. diabetes, or athersclerosis are widesperead diseases that lead to the progredial deterioration of the quality of life, shorten lifespan and the costs of therapy are high. Therefore, shedding light on their pathomechanism is an important research objective.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt során a poli(ADP-ribóz polimeráz (PARP) enzimek metabolikus szerepét vizsgálatuk. A PARP-1-/- egerekben a harántcsíkolt izomban és a barna zsírszövetben emelkedett biológiai oxidációt tapasztaltunk. A megemelkedett biológiai oxidáció oka a SIRT1 aktivitás megnövekedése volt. Eredményeinkből úgy tűnik, hogy elsődlegesen a fenti fenotípus megjelenéséért a PARP-1 és a SIRT1 NAD+ iránti versengése felelős: a PARP-1 enzim törlése esetén több NAD+ molekula marad a SIRT1 számára. Kimutattuk, hogy PARP inhibitorok is hasonló fenotípust alakítanak ki. PARP-2-/- egerekben a harántcsíkolt izomban és a májban emelkedett biológiai oxidációt írtunk le, amely szintén a megemelkedett mitokondriális aktivitással volt kapcsolatban, amit a megnövekvő SIRT1 expresszió váltott ki. A PARP-2-/- egerekben pancreas beta sejt diszfukciót találtunk, ami rontja az egerek metabolikus rátermettségét. Eredményeink egy új, farmakológiailag befolyásolható útvonalat írtak le, amelyen keresztül befolyásolható a szervezet energiaegyensúlya.
Results in English
On course of the project we investigated the role of poly(ADP-ribose) polymerases in metabolic regulation. In the striated muscle and brown adipose tissue of the PARP-1-/- mice we have observed increased mitochondrial activity. The increased mitochondrial activity was linked to increased SIRT1 activity. Our results suggest that primarily the competition for the limiting NAD+ pool drive SIRT1 activation: upon the deletion of PARP-1 NAD+ levels increase providing more substrate for SIRT1. We provided evidence that PARP inhibitors are equally capable of inducing mitochondrial biogenesis. In the striated muscle and liver of PARP-2-/- mice we have observed increased mitochondrial activity that is equally linked to enhanced SIRT1 activation, however it was driven by increased SIRT1 expression. Besides the metabolically favorable enhanced energy expenditure we have observed pancreatic beta cell dysfunction that hinders metabolic fitness of these mice. Our data describe a novel pathway for the intervention on whole body energy balance, moreover this pathway can be influenced by pharmacological inhibitors.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=78498
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bai P, Canto C, Brunyánszki A, Huber A, Yamamoto H, Houten SM, Kiss B, Oudart H, Gergely P, Schreiber V, Menissier-de Murcia J, Auwerx J.: The absence of PARP-2 promotes SIRT1 activity in muscle and enhances whole body energy expenditure Cell Metab, Cell Metab, in press, 2011
Bai P, Canto C, Oudart H, Brunyánszki A, Cen Y, Thomas Y, Yamamoto H, Huber A, Kiss B, Houtkooper RH, Schoonjans K, Schreiber V, Sauve AA, Menissier-de Murcia J, Auwerx J.: PARP-1 inhibition increases mitochondrial metabolism through SIRT1 activation., Cell Metab in press, 2011
Brunyánszki A, Hegedűs Cs, Szántó M, Erdélyi K, Kovács K, Schreiber V, Gergely Sz, Kiss B, Szabó É, Virág L, Bai P: Genetic ablation of PARP-1 protects against oxazolone-induced contact hypersensitivity by modulating oxidative stress., J Invest Dermatol 130(11):2629-37, 2010
Erdélyi K, Bai P, Kovács I, Szabó E, Mocsár G, Kakuk A, Szabó C, Gergely P, Virág L.: Dual role of poly(ADP-ribose) glycohydrolase in the regulation of cell death in oxidatively stressed A549 cells., FASEB J. 23(10):3553-63, 2009
Bai P, Brunyánszki A, Hegedűs Cs, Szántó M, Kiss B, Gergely P, Virág L: Role of poly(ADP-ribosyl)ation in contact hypersensitivity reaction., MDT, Budapest, 2010
Bai P, Canto C, Oudart H, Brunyánszki A, Cen Y, Kiss B, Schreiber V, Sauve AA, Menissier-de Murcia J, Auwerx J.: PARP-1 stimulates mitochondrial metabolism through SIRT1 activation., (18th International Conference on ADP-ribose metabolism, Zürich, Switzerland), 2010
Bai P: Investigation of the effect of PARP-1 on transcription under oxidative stress conditions., ESBS, Strasbourg, France., 2010
Bai P, Houten SM, Schreiber V, Kiss B, Brunyánszki A, de Murcia G, Auwerx J, Menissier-de Murcia J.: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 is a cofactor of the RXR-PPAR transcriptional machinery., (18th International Conference on ADP-ribose metabolism, Zürich, Switzerland), 2010
Brunyánszki A, Hegedűs Cs, Szántó M, Gergely P, Schreiber V, Virág L, Bai P: Genetic ablation of PARP-1 protects against oxazolone-induced contact hypersensitivity by modulating oxidative stress., (18th International Conference on ADP-ribose metabolism, Zürich, Switzerland), 2010
Szántó M, Brunyánszki A, Schreiber V, Gergely P, Virág L, Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation is necessary for the function of the retinoid X receptor/peroxisome proliferator activated receptor-γ complex., (18th International Conference on ADP-ribose metabolism, Zürich, Switzerland), 2010
Erdélyi K, Oláh G, Kovács I, Kovács K, Lakatos P, Bai P, Szbó Cs, Virág L: Cooperative role of PARG and PARP-1 in the regulation of oxidative stress-induced cell death., (18th International Conference on ADP-ribose metabolism, Zürich, Switzerland), 2010
Erdélyi K, Bai P, Szabó É, Kovács I, Gergely P, Virág L: A549 lines with stably expresseion of poly(ADP-ribose) polymerase-1 and poly(ADP-ribose) glycohydrolase reveal the role of PARylation in hydrogen peroxide induced cell d., (18th International Conference on ADP-ribose metabolism, Zürich, Switzerland), 2010
Bai P: The role of poly(ADP-ribose) polymerase-2 in the regulation of energy homeostasis, konferencia előadás, Biomedica symposium, 2010
Bai P, Houten SM, Huber A, Schreiber V, Kiss B, Brunyanszki A, de Murcia G, Auwerx J, Menissier-de Murcia J: Identification of poly(ADP-ribose) polymerase-2 as a cofactor of the RXR-PPARg transcriptional machinery, konferenciakiadvány (NUCLEAR RECEPTORS: from molecular mechanisms to molecular medicine; EMBO Conference, Dubrovnik), 2009
Brunyánszki A, Hegedűs C, Szántó M, Gergely P, Virág L, Bai P: PARP-1 és PARP-2 szerepe a kontakt hiperszenzitivtási reakcióban, Biokémia 3, 36, 2009
Hegedűs Cs, Bai P, Szabó É, Virág L.: A poli(ADP-ribóz) polimeráz-1 (PARP-1) szerepének vizsgálata a kontakt hiperszenzitivitás gyulladásos folyamataiban., Biokémia 3, 36, 2009
Brunyánszki A, Hegedűs C, Szántó M, Gergely P, Virág L, Bai P.: The role of PARP-1 and PARP-2 in contact hypersensitivity reaction., Journal of Investigative Dermatology 129:16, 2009
Bai P: The role of poly(ADP-ribose) polymerase-2 in the regulation of energy homeostasis., OTKA conference, Budapest, Hungary., 2010
Bai P: The role of poly(ADP-ribose) polymerase-2 in lipid storage, konferencia előadás, RMCC symposium, 2009



Back »