Összefoglalás A TGF-beta családba tartozó növekedési faktorok kulcsszerepet töltenek be számos sejtfunkció szabályozásában. Szerepük patológiás folyamatokban mint például fibrózis, rák szintén régóta ismert. A TGF-beta család egyes tagjai nélkülözhetetlenek az őssejtek pluripotenciájának megőrzéséhez, míg mások az őssejtek diferenciálódási folyamataiban játszanak eszenciális szerepet. Figyelembe véve a fentebb említetteket érthető, hogy a TGF-beta családba tartozó citokinek szignalizációs mechanizmusainak megismerése rendkívül fontos. Az itt javasolt kutatási projektben a TGF-beta ligandok szignalizációs folyamatainak egyik kevésbbé ismert aspektusát, a MAP kinázok ún. Smad-független aktiválását kívánjuk tanulmányozni. A projekt alapkutatási jellege ellenére eredményeink hozzájárulhatnak majd olyan betegségek eredményesebb kezeléséhez mint a rák és felhasználhatóak lesznek olyan új orvosi módszerek fejlesztésében mint az őssejt terápia. A pályázat kedvező elbírálása esetén munkámat az MTA Dr. Sarkadi Balázs által vezette Membránbiológiai Csoportjában fogom végezni. A Csoport Magyaroszág egyik vezető orvosbiológiai kutató csoportja, amely ugyancsak úttörő szerepet játszik a hazai őssejtkutatásban. Ez a környezet garantálja, hogy eredményeink gyorsan átkerüljenek majd az alkalmazott orvosi kutatás szférájába. A javasolt kutatási téma szerves folytatása annak a munkának, amelyet Dr. Ying Zhang laboratóriumában a Nemzeti Rákkutató Intézetben (NIH) végeztem. Az itt végzett munka eredményei idén kerültek publikálásra. A fentebb részletezett kitűnő tudományos háttér és a Dr. Zhang laboratóriumával folytatott kollaboráció jó esélyt ad majd a vállalt kutatási terv eredményes megvalósítására.
Summary
Summary TGF-beta is a multifunctional regulatory polypeptide that is a prototypical member of a family of cytokines that controls many aspects of cellular functions. The role of TGF-beta family proteins in pathophysiological processes such cancer and fibrosis has also long been appreciated. Recently, embryonic stem cells have evoked great interest, given their capacity to self-renew and to differentiate into desired cell types, thus representing new sources for cell replacement therapy. TGF-beta family ligands have also emerged as key players in the self-renewal, maintenance and differentiation of stem cells. Given the extraordinary importance of TGF-beta-family ligands in the processes mentioned above, it is easy to understand the need to obtain a more complete picture of their signaling mechanisms. Specifically, here we propose experiments which help us understand some less well appreciated aspects of TGF-beta signaling, non-canonical Smad-independent activation of MAP kinases. The proposed project is addressing basic mechanistic aspects of TGF-beta signaling however, many areas of healthcare is also expected to benefit from the better understanding of these problems (cancer treatment, cell replacement therapy etc.). We will carry out our research in Dr. Balázs Sarkadi's group - one of Hungary's preeminent medical research team - which is also performing pioneering work in human stem cell biology. The collaboration with this team will guarantee the efficient transfer our findings into applied medical research. The proposed work is a continuation of a project which I have been working on, while I was a research fellow at the National Cancer Institute, NIH. Many of our findings were recently published in Molecular Cell. I still have a good working relationship with my ex-boss Dr. Ying Zhang. Building on these preliminaries and collaborations, I think we have a good chance to successfully complete the proposed work and publish our findings in high impact journals.
Final report
Results in Hungarian
A TGF-β fehérje egy esszenciális növekedési faktor, amely fontos szabályzó szerepet tölt be a sejtek életének szinte minden mozzanatában. Mindezek mellett kiemelkedő szereppel bír a daganatos betegségek elleni védelemben is, gátolva a szervezetben a sejtek kontrollálatlan burjánzását. Tumor fejlődés során a TGF-β jelátviteli útvonal komponenseiben mutációk és epigenetikai változások halmozódnak fel, amelyek nem csak a citokin sejtosztódást gátló hatásaival szembeni rezisztencia kialakulását eredményezik, hanem gyakran paradox módon azt a tumorok progresszióját elősegítő tényezővé változtatják. Kutatásaink során ennek a fontos biológiai jelenségnek a jobb megértését tűztük célul. Figyelmüket döntően egy új adaptor fehérjére, TTRAP-re összpontosítottuk. Megállapítottuk, hogy TTRAP fontos szerepet tölt be mind a Smad függő mind a Smad független TGF-β jelátviteli folyamatokban. Kifejlesztettünk egy egér emlő epiteliáls sejtvonalon (NMuMG) alapuló modell rendszert amelynek felhasználásával bizonyítottuk, hogy a molekula fontos komponense a TGF-β indukálta programozott sejthalál (apoptózis) folyamatának. Kutatásaink a rákellenes szerek egy olyan új osztályának a kifejlesztéséhez teremthetik meg az alapot, amelyek specifikusan gátolják TGF-β tumor fejlődést elősegítő hatásait előrehaladott rák betegségekben.
Results in English
TGF-β is a pleiotropic cytokine that regulates mammalian development, differentiation, and homeostasis. It is also a potent anticancer agent that prohibits the uncontrolled proliferation of epithelial, endothelial, and hematopoietic cells. Aberrations in the TGF-β pathway bring about resistance to TGF-β-mediated growth arrest and thus give rise to human malignances. Paradoxically, these genetic and epigenetic aberrations also conspire to convert TGF-β from a suppressor of tumor formation to a promoter of their growth, survival and metastasis. Our main objective was to better understand the mechanisms that underlie the ability of TGF-β to mediate tumor suppression in normal cells, and conversely, to facilitate cancer progression in malignant cells. We focused our attention on elucidating the role of the TTRAP adaptor molecule in TGF-β signaling. We have shown that TTRAP is an important component of both Smad-dependent and Smad-independent branches of TGF-β signaling. In addition, we have developed a murine mammary epithelial cell line (NMuMG) based model system for studying TTRAP's role in various TGF-β dependent biological responses. Using this model, we have demonstrated that TTRAP is a critical component of TGF-β induced apoptosis. In summary, our results may open up new avenues for developing drugs capable of selectively negating TGF-β's pro-oncogenic effects in late stage malignances.
Károly Fátyol, György Várady, Zhihong Zeng, Keith W. Caldecott, Balázs Sarkadi, Ying E. Zhang: TTRAP a novel component of the non-canonical TGF-β signaling pathway., Molecular and Cellular Biology,közlésre elküldve, 2011
Fátyol Károly, Ying E. Zhang: Identification of a novel component of the non-canonical TGF-β signaling pathway., Integration of Developmental Signaling Pathways, Keystone Research Conference, 2010
