Investigation of new pathomechanisms and treatment possibilities of renal ischemia/reperfusion injury and chronic allograft nephropathy  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
78846
Type NNF
Principal investigator Szabó, Attila József
Title in Hungarian Új pathomechanizmusok és kezelési lehetőségek vizsgálata a vese ischémia/reperfúziós károsodásában és krónikus allograft nephropathiában (EGT/Norvég Alap HU0069/NA/2006-2/PA-8)
Title in English Investigation of new pathomechanisms and treatment possibilities of renal ischemia/reperfusion injury and chronic allograft nephropathy
Keywords in Hungarian vese, ischémia/reperfúzió, krónikus allograft nephropathia, erythropoietin, hypoxia indukálható faktor
Keywords in English kidney, ischemia/reperfusion, chronic allograft nephropathy, erythropoietin, hypoxia inducible factor
Discipline
Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Nephrology
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent 1st Dept. of Pediatrics (Semmelweis University)
Participants Balaton, Gabriella
Bánki, Nóra Fanni
Fekete, Andrea
Gál, Krisztina
Kelen, Kata
Kenesei, Éva
Kis, Éva
Müller, Veronika
Pásti, Krisztina
Prokai, Ágnes
Rusai, Krisztina
Starting date 2009-04-01
Closing date 2011-03-31
Funding (in million HUF) 13.356
FTE (full time equivalent) 3.35
state closed project
Summary in Hungarian
A vese ischemia/reperfúziós (IR) károsodása egy jól ismert de máig megoldatlan probléma a klinikai gyakorlatban. Elsősorban nyitott mellkasi- és szívműtétek, szisztémás hypotenzióval járó állapotok, súlyos traumák és égések, valamint a vesetranszplantáció során találkozunk a problémával. Tekintettel arra, hogy az erythropoietinnek (EPO) jelentős hatása lehet a physiologiás folyamatok helyreállításában IR-t követően és arra, hogy nemi különbségek figyelhetők meg az IR-s károsodás kapcsán, vizsgálatainkban in-vitro endotheliális és vese tubulus sejteken, valamint in-vivo állatmodellen teszteljük hipotézisünket, hogy nemi különbség lehet az EPO anti-ischémiás hatásában. Vizsgálni kívánjuk az EPO, a folyamatos erythropoietin receptor aktivátor (CERA) és az EPO-mimetikus L-mimosine hatását a HIF-HSF-HSP és HIF-TIE-2-VEGF útvonalra in-vivo. A CERA hatását a krónikus allograft nephropathia állatmodelljén is vizsgálni kívánjuk.
Számos vizsgálat igazolta, hogy az ösztrogén a PI 3-kináz/Akt úton keresztül is hat, feltételezzük, hogy nemi különbség lehet a PI 3-kináz/SGK1/FKHRL1 mechanizmusban, amely eltérő iNOS expresszión keresztül befolyásolhatja az IR-s károsodás kimenetelét. Mindezeket figyelembe véve vizsgálni kívánjuk az ösztrogén hatását in-vitro hypoxiás sejteken a PI 3-kináz/SGK1 útvonalra és in-vivo hím és nőstény patkányokon ennek az útvonalnak az aktivizálódására (foszforiláció). Továbbá in-vitro megfigyeljük az EPO, CERA és L-mimosine hatását a PI 3-kináz/SGK1 pathomechanizmusra.
Summary
Renal ischemia/reperfusion (IR) injury is a well-known feature of several clinically relevant diseases including serious operations, illnesses associated with systemic hypotension, traumas, burns, etc. and renal transplantation. Regarding the importance of EPO in the restoration of renal damage following ischemia/reperfusion (IR) injury and the central role of gender and sex hormones in the ischaemic susceptibility, we test the hypothesis in-vitro in endothelial and renal tubular cells and in-vivo in our animal model of IR renal injury whether different EPO sensitivity exists in female and male rats. We will investigate the effect of EPO, Continuous Erythropoietin Receptor Activator (CERA) and EPO-mimetic L-mimosine on the HIF-HSF-HSP and HIF-TIE-2-VEGF cascade in-vivo in IR model. We also investigate the effect of CERA in renal transplantation model of chronic allograft nephropathy.
As many studies have proved that estrogen affects the PI 3-kinase/Akt pathway, we also hypothesize that there might be gender specific differences in the PI 3-kinase/SGK1/FKHRL1 pathway leading to different iNOS activation in male and female animals in renal IR injury.
Therefore, we would like to investigate the effect of estrogen on the PI 3-kinase/SGK1 pathway in hypoxia in-vitro and also to assess the expression and phosphorylation of SGK1 in renal IR injury in male and female rats. We will also in-vitro investigate the effect of EPO, CERA and L-mimosine on this pathway.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Eredményeink az erythropoietin (EPO) védő szerepét igazolták egyoldali vese ischemia/reperfúziós (I/R) károsodásban. Ez a védő szerep elsősorban hímekben igazolható. Hátterében az EPO HSP72-mediálta hatása állhat, amellyel a Na+/K+ ATP-áz funkciójának megtartását segíti elő. Vizsgálataink során az EPO sejt-protektív hatásának hátterében egy új szignál molekulát is sikerült azonosítanunk, a szérum és glükokortikoid aktiválta kináz-1-t (SGK1). Ezek az eredmények az EPO által kifejtett sejtprotekció hátterében álló új pathomechanizmusokat írtak le. Eredményeink alapján az EPO, illetve a leírt útvonalakra ható egyéb szerek további vizsgálata és klinikai hasznosítása jöhet szóba. Másik vizsgálatunk során az I/R-s károsodás kivédésében szerepet játszó mechanizmusok során megfigyelhető nemi különbségeket írtuk le. Igazoltuk, hogy hímekben elsősorban a HIF 1α, míg nőstényekben a HSF útvonal tűnik fontosabbnak. Végül igazoltuk. hogy az SGK1 anti-apoptotikus és sejtvédő funkciójában is nemi különbségek mutathatók ki I/R-t követően. Ezekkel az eredményeinkkel magyarázhatóak az irodalomban korábban leírt és egymásnak ellentmondó közlések, amelyek a tesztoszteron SGK1 reguláló hatását mutatták be.
Results in English
Our results suggest that EPO protects against severe, unilateral renal I/R injury, especially in male rats. This beneficial effect might be partly the result of EPO’s HSP72-mediated impact on Na+/K+ATPase-α1. Moreover, our data report a new signaling molecule to be involved in EPO cytoprotective actions, since we identified for the first time an important role of SGK1 in the renoprotective effect of EPO. These observations provide insights into a novel signaling mechanism by which EPO partly exerts its potent tissue protective actions. Given our results along with previous reports, the clinical use of EPO possibly leading to reduced cellular damage due to ischemic events should be considered. Our study has revealed a gender-dependent protective mechanism during renal I/R injury. In males mostly the HIF 1α, while in females the HSF is the dominant transcriptional pathway. The EPO treatment results in disappearance of the characteristic signal pathway activation in both genders. The explanation for that could be either a direct negative feedback effect on the transcription factors or an indirect renal protective effect of EPO by which these transcriptional factors do not need to be activated. We could also demonstrate that the anti-apoptotic SGK1 shows a gender-specific expression pattern after renal I/R with higher levels in male rats. These results confirm previous contradictory reports showing that SGK1 might be up-regulated and activated by testosterone.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=78846
Decision
Yes





 

List of publications

  
Agnes Prokai, Andrea Fekete, Nora Fanni Banki, Veronika Muller, Agota Ver, Peter Degrell, Krisztina Rusai, Laszlo Wagner, Adam Vannay, Mate Rosta, Uwe Heemann, Robert M. Langer, Tivadar Tulassay, Gyorgy Reusz, Attila J. Szabo: Renoprotective effect of erythropoietin in rats subjected to ischemia/reperfusion injury: Gender differences, Surgery, 2011
Rusai K, Prókai A, Szebeni B, Fekete A, Treszl A, Vannay A, Müller V, Reusz G, Heemann U, Lutz J, Tulassay T, Szabó AJ: Role of serum and glucocorticoid-regulated kinase-1 in the protective effects of erythropoietin during renal ischemia/reperfusion injury., Biochem Pharmacol. 2010 Apr 15;79(8):1173-81, 2010
Krisztina Gál, Áron Cseh, Balázs Szalay, Krisztina Rusai, Ádám Vannay, József Lukácsovits, Uwe Heemann, Attil aJ Szabo, György Losonczy, Lilla Tamási, Veronika Müller: Effect of cigarette smoke and dexamethasone on Hsp72 system of alveolar epithelial cells, Cell Stress and Chaperones, 2010
Rusai K,Banki NF,prokai A,Podracka L,Szebeni B,Tulassay T,Reusz GS,Sallay P, Körmendi R,Szabó AJ,Fekete A: Heat shock protein polymorphism predisposes to urinary tract malformations and renal transplantation in children., Transplant Proc.2010 Jul-Aug; 42(6):2309-11, 2010
A Prokai, A Fekete, K Pasti, K Rusai, NF Banki, G Reusz, AJ Szabo: The importance of different immunosuppressive regimens in the development of post-transplant diabetes mellitus, Pediatric Diabetes, 2011
K. Kelen, D. Ferenczi, I. Jankovics, M. Varga, M.Z. Molnar, P. Sallay, G. Reusz, R.M. Langer, K. Pasti, Z. Gerlei, and A.J. Szabo: H1N1 Vaccination in Pediatric Renal Transplant Patients, Transplantation Proceedings, 2011
Kis E, Cseprekál O, Bíró E, Kelen K, Ferenczi D, Kerti A, Szabó AJ, Szabó A, Reusz GS: Effects of bone and mineral metabolism on arterial elasticity in chronic renal failure, Pediatr Nephrol. 2009 Dec;24(12):2413-20., 2009
Reusz GS, Kis E, Cseprekál O, Szabó AJ, Kis E: Captopril-enhanced renal scintigraphy in the diagnosis of pediatric hypertension, Pediatr Nephrol. 2010 Feb;25(2):185-9, 2010
Kováts Zsuzsanna, Gál Krisztina, Tamási Lilla, Müller Veronika: A 72 kDa súlyú indukálható hõsokkfehérje (Hsp72) szerepe és lehetséges terápiás felhasználhatósága pulmonológiai kórképekben, Medicina Thoracalis, 2010
A. Prokai, A. Fekete, K. Rusai, N. Banki, V. Muller, L. Wagner, A. Ver, T. Tulassay, A. Szabo: Th eeffect of erythropoietin (EPO) on hypoxia inducible factor (HIF) system during renal ischemic reperfusion (IR) injury: gender differences, 43rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology, Birmingham, UK, 2-5 September, 2009, 2009
A.Fekete,K.Rusai,N.F.Bánki,E.Károly,G.S.Reusz, T.Tulassay,A.J.Szabo: Heat Shock Protein (HSP) Polymorphism Predisposes to Urinary Tract Malformations and Renal Transplantation in Children?, The 15th Congress of the International Pediatric Nephrology Assosiation, New York,August 29-September 2, 2010, 2010
L.Wagner,N.F.Bánki,A.Prókai,A.J.Szabó,A.Vér, A.Fekete: The Effect of Losartan on Na/K-ATPase(NKA) and Heat Shock Protein (HSP) 72 in Rats with Diabetic Nephrolpathy., The 15th Congress of the International Pediatric Nephrology Assosiation, New York,August 29-September 2, 2010, 2010
Prókai Á., Fekete A., Bánki N., Rusai K., Müller V., Vér Á., Wagner L., Reusz Gy., Tulassay T., Szabó J. Attila: Erythropoietin (EPO) hatása a hipoxia indukált faktor (HIF) rendszerre a vese iszkémiás-reperfúziós (I/R) károsodása során: nemi különbségek, Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (S1): 48, 2009
Rusai Krisztina, Prókai Á., Szebeni B., Fekete A., Treszl A., Vannay Á., Müller V., Reusz Gy., Heemann U., Lutz J., Tulassay T., Szabó A.J: Az erythropoietin (EPO) protektív hatása és a szérum és glükokortikoid regulálta kináz-1 (SGK-1) a vese ischémia/reperfúziós (I/R) károsodásában, Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (S1): 50, 2009
Szabó Attila: Az iszkémiás szervkárosodás sejtszintű mechanizmusai, Magyar Élettani Társaság LXXIII. Vándorgyűlése Budapest, 2009. augusztus 27-29, 2009
Pásti Krisztina, Prókai Ágnes, Tóth Réka, Pekó Nóra, Reusz György, Sallay Péter, Tulassay Tivadar, Szabó J Attila: Poszttranszplantációs szénhidrát anyagcserezavar felmérése és követése vesetranszplantált gyermekekben, Magyar Gyermekorvosok Társasága 53. Nagygyűlése, Eger, 2009. június 18-20, 2009
Pásti Krisztina, Prókai Ágnes, Pekó Nóra, Reusz György, Sallay Péter, Tulassay Tivadar, Szabó J Attila: Folyamatos szöveti glukózmonitorizálás (CGMS) vesetranszplantált (NTx) gyermekekben, Magyar Gyermekorvosok Társasága 53. Nagygyűlése, Eger, 2009. június 18-20, 2009
Prókai Á., Fekete a., Bánki N., Rusai K., Müller V., Vér Á., Wagner L., Degrell P., Tulassay T., Szabó A.J: Erythropoietin (EPO) hatása a hipoxia indukálta faktor (HIF) rendszerre a vese iszkémiás-reperfúziós (I/R) károsodása során: Nemi különbségek, Magyar Gyermekorvosok Társasága 53. Nagygyűlése, Eger, 2009. június 18-20, 2009
Zalán Péterfi, Ágnes Donkó, Anna Orient, Adrienn Sum, Ágnes Prókai, Beáta Molnár, Zoltán Veréb, Éva Rajnavölgyi, Krisztina J Kovács, Veronika Müller, Attila J Szabo, Miklós Geiszt: Peroxidasin is secretad and incorporated into the extracellular matrix of myofibroblasts and fibrotic kidney, The Am J Pathol. 2009 Aug;175(2):725-35, 2009
Vannay A, Fekete A, Langer R, Tóth T, Sziksz E, Vásárhelyi B, Szabó AJ, Losonczy G, Adori C, Gál A, Tulassay T, Szabó A: Dehydroepiandrosterone pretreatment alters the ischaemia/reperfusion-induced VEGF, IL-1 and IL-6 gene expression in acute renal failure, Kidney Blood Press Res. 2009;32(3):175-84., 2009
Reusz GS,Cseprekal O,Temmar M,Kis E,Cherif AB,Thaleb A,Fekete A,Szabó AJ,Benetos A,Salvi P.: Reference values of pulse wave velocity in healthy children and teenagers., Hypertension.2010 Aug;56(2):217-24, 2010
Kis E,Nyitrai A,Várkonyi I,Máttyus I,Cseprekál O,Reusz G,Szabó A.: Voiding urosonography with second-generation contrast agent versus voiding cystourethrography., Pediatr Nephrol.2010 Aug.5, 2010
O.Cseprekál,É.Kis,A.Kerti,K.Kelen,O.Horváth, B.Göblyös,A.J.Szabó,G.S.Reusz.: Reference Values of Pulse Wave Velocity in Healthy Children., The 15th Congress of the International Pediatric Nephrology Assosiation, New York,August 29-September 2, 2010, 2010
É.Kis,O.Cseprekál,A.Kerti,T.Horváth,M.Kollai,A.Szabó,G.S.Reusz: Pulse wave Velocity and Intima-Media Thickness in Real Transplant Children., The 15th Congress of the International Pediatric Nephrology Assosiation, New York,August 29-September 2, 2010, 2010
Kriszta Rusai, Ágnes Prókai, Beáta Szebeni, Andrea Fekete, András Treszl, Ádám Vannay, Veronika Müller, Uwe Heemann, Jens Lutz, Tivadar Tulassay, Attila J Szabó: Erythropoietin treatment protects against renal ischemia/reperfusion injury through the up-regulation of serum and glucocorticoid regulated kinase-1, Pediatric Transplantation 2009; 13 (S1): 58, 2009




 

Events of the project

  
2011-04-27 08:36:26
Résztvevők változása



Back »