A pankreász vezeték sejtek bikarbonát szekréciójának kórélettana. (EGT/Norvég Alap HU0069/NA/2006-2/PA-8)
Title in English
The pathophysiology of pancreatic ductal bicarbonate secretion.
Keywords in Hungarian
pankreász, bikarbonát, epitél
Keywords in English
pancreas, bicarbonate, epithel
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)
90 %
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent
Department of Medicine (University of Szeged)
Participants
Czepán, Mátyás ifj Rakonczay, Zoltán Maléth, József Márton, Zoltán Németh, István Sulcz-Judák, Linda Venglovecz, Viktória
Starting date
2009-06-01
Closing date
2011-03-31
Funding (in million HUF)
29.853
FTE (full time equivalent)
4.47
state
closed project
Summary in Hungarian
A heveny hasnyálmirigy gyulladás egy hírtelen kialakuló súlyos betegség, mely legfőbb okozója az epekő Vater papillába történő beékelődése által létrejött epe reflux illetve az alkohol fogyasztás. Ez a két etiológiai tényező a pankreatitiszek 80%-ért felelős. A legtöbb közlemény a pankreász acinusok szerepét vizsgálja akut pankreatitiszben, a pankreász duktuszok szerepe viszont alig tisztázott. Ismert adat, hogy a pankreász duktális sejtek morfológiájának vagy funkciójának károsodása fokozza a pankreatitisz veszélyének kialakulását (ilyen pl. a humán CFTR mutációk, amik még nem okoznak cisztás fibrózist, de a duktális funkció már károsodott, vagy a microvillusok károsodása). Ebben az évben mutattuk ki, hogy a kis dózsú epesav stimulálja a pankreasz duktuszok bikarbonát szekrécióját iiletve a nagy dóisú epesav gátolja a duktuszok funkcióját (Gut, 2008 IF:10.02). Ebben a projektben olyan kísérletek elvégzését tervezzük, mely az epesav ezen hatásainak pathomechanizmusát tárják fel. Ezek mellett, megvizsgáljuk a tripszin és az alkohol nem-oxidatív metabolitjainak (zsírsavak) hatását a pankreász vezeték sejtek funkciójára.
Summary
Acute pancreatitis is a sudden inflammation of the pancreas which usually develops either as a result of gallstones impacting in the papilla of Vater causing bile reflux into the pancreatic ductal system, or as a result of moderate to heavy ethanol consumption. Bile duct stones and alcohol abuse together account for about 80% of acute pancreatitis. Most studies on the cellular mechanisms of acute pancreatitis have focused on the acinar cells and little is know about the involvement of the ducts in the disease. However, when ductular function is compromised the risk of pancreatitis is increased e.g. non-CF causing mutations in human CFTR, CF mice and disruption of primary cilia in ducts causes destruction of acinar cells and pancreatitis. We have recently shown that low concentrations of bile acids in the lumen of the duct stimulate HCO3- secretion (Gut, 2008 IF:10.02) and we now propose to use cellular physiological techniques to establish the mechanisms involved. In addition, we will also test the effect of trypsin (likely to leak from the duct if pressure is raised) and the toxic ethanol metabolites (fatty acid ethyl esters and fatty acids) on ductal function.
Final report
Results in Hungarian
A projekt fő célja a pankreász vezeték sejtek bikarbonát szekréciójának kórélettani vizsgálata volt.
1) Kísérleteinkben tisztázni tudtuk az epesavak pankreász duktuszt károsító hatásának okait:
1a) a nem konjugált epesavak a glükolitikus és oxidatív ATP szintézist jelentősen csökkentik ezáltal súlyos ATP depléciót alakítanak ki a pankreász duktális sejtjeiben.
1b) a nem-konjugált epesavak maxi-K+ csatornákat aktiválnak a pankreász duktális sejteken, mely új terápiás célpontot jelenthetnek akut biliáris pankreatitiszben.
2) Jelentős előrelépés történt a tripszin pankreász szekréciót gátló hatásának vizsgálatában is. Megtaláltuk azt a csatornát (CFTR Cl- csatorna) ami felelős a tripszin gátló hatásának kialakításáért. A kísérletekből megírt közlemény a Gastroenterology folyóiratban elbírálás alatt (under review) van.
3) Korábbi vizsgálataink arra utaltak, hogy a pankreatitisz súlyossága, a mitokondriális károsodás illetve a bikarbonát szekréció egymással szoros kapcsolatban van. A bázikus aminosavakkal kiváltott pankreatitisz során kimutattuk, hogy időrendi sorrendben a mitokondriális károsodás történik először, ami jelentősen befolyásolja a pankreatitisz súlyosságát.
4) Igazoltuk, hogy az iontranszporterek és a gyulladásos betegségek közötti összefüggések nem csak szerv specifikusak a pankreászra vonatkoztatva, hanem a teljes gasztrointesztinális traktusra (pl. vastagbél) is igazak lehetnek.
Results in English
The main aim of the project was to investigate the role of bicarbonate secretion in pathophysiological conditions.
1) Our results helped us to understand the toxic effects of bile acids on pancreatic ductal epithelial cells.
1a) The non-conjugated bile acids cause mitochondrial damage followed by (ATP)i depletion. Bile acids inhibit the glycolytic metabolism of pancreatic ductal epithelial cells.
1b) We have shown for the first time that maxi-K+ channels have a crucial role in regulating HCO3 - secretion and are also essential for the bile acid-induced hypersecretion and, therefore, underlie the response of the pancreas to this noxious agent.
2) We showed for the first time that trypsin compromises pancreatic ductal bicarbonate secretion via a PAR-2 dependent inhibition of the apical anion exchanger and CFTR. This may contribute to the development of pancreatitis through promoting premature trypsinogen activation in the pancreatic ducts. Our manuscript is in revision at Gastroenterology.
3) We demonstrated that basic amino acids impair ATP synthase activity of isolated pancreatic, but not liver, mitochondria. Taken together, early mitochondrial injury caused by large doses of L-lysine may lead to the development of acute pancreatitis
4) We have also shown evidences that the relationship between the iontransporters and inflammatory disorders are not organ specific and it could be true in the whole GI tract.
Biczó G, Hegyi P, Dósa S, Shalbuyeva N, Berczi S, Sinervirta R, Hracskó Zs, Siska A, Kukor Z, Jármay K, Venglovecz V, Varga IS. Iványi B, Alhonen L, Wittmann T, Gukovskaya A, Takács T, Rakonczay Z Jr.: The crucial role of early mitochondrial injury in L-lysine-induced acute pancreatitis., Antioxidants and Redox Signaling (accepted), 2010
Hegyi P., Rakonczay Z.: The role of nitric oxide in the physiology and pathophysiology of the exocrine pancreas., Antioxidants and Redox Signaling (accepted), 2010
