Oligomer antibiotic derivatives  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
79126
Type K
Principal investigator Herczegh, Pál
Title in Hungarian Oligomer antibiotikum származékok
Title in English Oligomer antibiotic derivatives
Keywords in Hungarian oligomer, polimer, multivalens, szupramolekuláris, antibiotikum
Keywords in English oligomer, polymer, multivalent, supramolecular, antibiotic
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)90 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Macromolecular Chemistry and Material Sciences (organic chemistry) (Council of Physical Sciences)10 %
Ortelius classification: Macromolecular chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Pharmaceutical Chemistry (University of Debrecen)
Participants Bereczki, Ilona
Borbás, Anikó
Fejes, Zsolt
Gunda, Tamás
Pintér, Gábor
Sztaricskai, Ferenc
Starting date 2009-02-01
Closing date 2013-07-31
Funding (in million HUF) 11.925
FTE (full time equivalent) 16.22
state closed project
Summary in Hungarian
Multivalens ligandumok és receptorok kölcsönhatásának átlagos szabadenergiaváltozása gyakran nagyobb, mint a monomerek közötti kölcsönhatás mértéke. Ilyenkor szinergizmus lép fel a megsokszorozott molekulafajták között. A multivalencia-elv alkalmazásával antibiotikumok antibakteriális, antivirális, esetleg daganatellenes hatásának megnövelését kívánjuk elérni multivalens oligomerjeik, illetve polimerszármazékaik szintézise révén. E származékok pl. multivalens enzim-inhibitorokként, sejtfalalkotó-peptid blokkolóként működve, a szinergizáló hatás folytán valószínűleg a monomer antibiotikumoknál kedvezőbb hatású, a rezisztens kórokozók ellen terápiásan alkalmazható vegyületeket eredményezhetnek.
Antibiotikumok polimer és oligomer hordozókhoz kovalens kötéssel történő rögzítésére alkalmas módszereket dolgozunk ki, konjugált addíciót és azid-alkin dipoláris cikloaddíciót kombináltan használva.
Telekelikus polietilénglikol (PEG)-antibiotikum konjugátumokat szintetizálunk, vankomicin, risztomicin és aglikonjaik, eritromicin, daunomicin, cefalosporinok, linezolid PEG-hez kötésével.
Pentaeritritből kiindulva 3, ill. 4 PEG-egységet tartalmazó oligomereket állítunk elő, s az említett antibiotikumokat kapcsoljuk hozzájuk.
Különböző ciklodextrinekből kiindulva antibiotikum hexamerek, heptamerek, oktamerek szintézisét valósítjuk meg.
PEG-norbornén és antibiotikumok kovalens konjugátumának gyűrűfelnyílásos metatézis-polimerizációjával oltott polimer-antibiotikumokat szintetizálunk.
Antibiotikum-molekulát tartalmazó PEG-guanozin-származékok önszerveződő szupramolekuláris polimerjeit állítjuk elő.
Summary
The free energy change in an interaction of a multivalent ligand with receptors is often higher than that of the interaction of a monomeric ligand with the same receptor because a synergism takes place. As an application of this principle, synthesising multivalent polymer or oligomer antibiotics we would like to increase their antimicrobial, antiviral or anticancer activities. We expect that these antibiotic derivatives, acting as multivalent enzyme inhibitors or bacterial cell wall peptide blocking agents, would have better biological activities than their monomeric counterparts.
We plan to elaborate new methodologies for covalent binding of antibiotics to polymeric carrier molecules using conjugate addition and alkyne-azide cycloaddition.
We will synthesize telechelic polyethylene glycol (PEG) conjugates carrying vancomycin, ristocetin and their aglycons, erythromycin, daunomycin, cephalosporins, as well as linezolid.
Tri- and tetrasubstituted PEGylated pentaerythrite will be prepared and used as antibiotic carriers.
Antibiotic hexa- , hepta- and octamers will be prepared from cyclodextrins.
Grafted polymeric antibiotics will be obtained by ring opening metathesis polymerisation of covalent adducts of various antibiotics with a PEG-norbornene derivative.
Self-assembled supramolecular polymers of PEG-guanosin conjugates carrying antibiotic molecules will be obtained.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Glikopeptid típusú antibiotikumok (teikoplanin, risztocetin) aglikonszármazékainak lipofil oldalláncokkal történő szerkezetmódosításaival olyan új antibiotikumokat állítottunk elő, melyek vizes közegben 100-200 nanométer nagyságú aggregátumokat képeznek. A különböző típusú oldalláncokat tartalmazó vegyületeink nagy része igen kiváló antibakteriális aktivitást (MIC a nanogram/ml nagyságrendben) mutatott, s ugyanakkor több származék kiváló antiinfluenza vírus aktivitással is rendelkezett. Feltételezésünk szerint az antibakteriális hatás alapja az önszerveződő antibiotikumklaszterek és a bakteriális sejtfal ismétlődő peptidegysége közötti multimer ligandum-receptor kölcsönhatás. Ezt az elvet további nagy antibakteriális és antivirális aktivitású antibiotikumok kifejlesztésére lehet felhasználni.
Results in English
New antibiotics were synthesized by chemical modification of aglycon derivatives of glycopepetide type antibiotics with lipophilic side chains. The new antibiotics formed aggregates in water with 100-200 nanometer size. Most of our amphiphilic antibiotics exhibited exteremely high antibacterial activity (MIC in nanogram/ml level), and many of them had good antiinfluenza viral activity. We suppose that the antibacterial activity is based on a multimeric ligand-receptor interaction of self-assembled antibiotic clusters with the repeating peptide units of the bacterial cell wall. This principle probably can be used for elaboration of new antibiotics with high antibacterial and antiviral activity.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=79126
Decision
Yes





 

List of publications

  
Pinter G, Bereczki I, Batta G, Otvos R, Sztaricskai F, Roth E, Ostorhazi E, Rozgonyi F, Naesens L, Szarvas M, Boda Z, Herczegh P: Click reaction synthesis of carbohydrate derivatives from ristocetin aglycon with antibacterial and antiviral activity., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 20:2713-2717. (2010), 2010
Fejes Zs, Mandi A, Komáromi I, Majoros L, Batta Gy, Herczegh P: A synthetic and in silico study on the highly regioselective Diels–Alder reaction of the polyenic antifungal antibiotics natamycin and flavofungin, TETRAHEDRON LETTERS 51:(38) pp. 4968-4971. (2010), 2010
Pintér G., Bereczki I., Rőth E., Sipos A., Varghese R., Udo E.E., Ostorházi E., Rozgonyi F., Phillips O.A., Herczegh P.: The Effect of Systematic Structural Modifications on the Antibacterial Activity of Novel Oxazolidinones, icinal Chemistry, 7, 45-55, 2011
Vanderlinden E., Vanstreels E., Vermeire K., Daelemans D., Herczegh P., Sztaricskai F., Naesens L.: Mechanistic Studies on a Novel Hydrophobic Derivative of Aglycoristocetin with Potent and Broad Activity Against Influenza Viruses, Antiviral Research, 2011
Fejes, Z., Kurtan, T., Raabe, G., Fleischhauer, J., Szilagyi, L., Benyei, A., Gal, Z. Zhao, WJ. Linhardt, RJ, Cygler, M. Herczegh, P.: Synthesis, structural, and biological studies on a pseudodisaccharide containing a bicyclic, bridged carba-sugar, Tetrahedron-Asymmetry, 22, 1404-1410, 2011
Borbás A., Herczegh P.: Synthesis of lipid II phosphonate analogues, Carbohydrate Research, 346, 1628-1632, 2011
Tollas Sz., Bereczki I., Sipos A., Roth E., Batta Gy., Daróczi L., Kéki S., Ostorházi E., RozgonyiF., Herczegh P.: Nano-sized clusters of a teicoplanin j-aglycon-fullerene conjugate. Synthesis, antibacterial activity and aggregation studies, Eur. J. Med. Chem., 54, 943-948, 2012
Sipos A, Máté G., Roth E., Borbás A., Batta Gy., Bereczki I., Kéki S., Jóna I., Ostorházi E., Rozgonyi F., Vanderlinden E., Naesens L. ,Herczegh P.: Synthesis of fluorescent ristocetin aglycon derivatives with remarkable antibacterial and antiviral activities, Eur. J. Med. Chem., 58, 361-367, 2012
Sipos A., Török Zs., Roth E., Kiss-Szikszai A., Batta Gy., Bereczki I., Fejes, Zs., Borbás A., Ostorházi E., Rozgonyi F., Naesens L., Herczegh P.: Synthesis of isoindole and benzoisoindole derivatives of teicoplanin pseudoaglycon with remarkable antibacterial and antiviral activities, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 7092-7096, 2012
Vanderlinden E., Vanstreels E., Boons E., ter Veer W., Huckriede A., Daelemans D., Van Lommel A., Roth, E., Sztaricskai, F., Herczegh P., Naesens L.: Intracytoplasmis trapping of influenza virus by a lipophilic derivative of aglycoristocetine, J. Virol., 86, 9416-9431, 2012
Pintér G., Bereczki I., Ötvös R., Batta Gy., Kéki S., Mándi A., Komáromi I., Takács-Novák K., Sztaicskai F., Roth E., Ostorházi E., Rozgonyi F., Naesens L., Herczegh P.: IJj' antibakteriális és influenzavírus_ellenes lipofiI teikoplanin_ és risztocetin_a glikonszá rmazékok szintézis e, Magy. Kém. Foly., Kémiai Közl., 117, 51-54, 2011
Nagy M., Rácz D., Herczegh P., Batta Gy., Deák Gy., Lukács B., Jóna I., Zsuga M., Kéki S.: A new and simple polycondensation method for the synthesis of sulfur-linked isoindole-phenylene based blue light-emitting copolymers, Eur. Polym. J., 49, 549-557, 2013
Lázár I., Csávás M., Herczeg M., Herczegh P., Borbás A.: Synthesis of S‑Linked Glycoconjugates and S‑Disaccharides by Thiol-ene coupling reactions of enoses, Org. Lett., 14, 4650-4653, 2012
Lázár L. Csávás M., Hadházi Á., Herczeg M., Tóth M., Somsák, L. Barna T., Herczegh P., Borbás A.: Systematic study on free radical hydrothiolation of unsaturated monosaccharide derivatives with exo- and endocyclic double bonds, Org. Biomol. Chem., 11, 5339-5350, 2013
Fejes Zs., Mándi A., Komáromi I., Bényei A., Naesens L., Fenyvesi F., Szilágyi L., Herczegh P.: Synthesis of a pericosine analogue with a bicyclo2.2.2octene skeleton, Tetrahedron, 65, 8171, 2009
Pintér G., Batta Gy., Kéki S., Mándi A., Komáromi I., Takács-Novák K., Sztaricskai F., Rőth E., Ostorházi E., Rozgonyi F., Naesens L., Herczegh P.: Diazo transfer-click reaction route to new, lipophilic teicoplanin and ristocetin aglycon derivatives with high antibacterial and anti-influenza virus activity: an aggreg, J. Med. Chem., 52: 6053-6061, 2009



Back »