Pathophysiogical role of P2X7 receptors in the nervous system - revised version  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
79957
Type NN
Principal investigator Sperlágh, Beáta
Title in Hungarian Pathophysiological role of P2X7 receptors in the nervous system - revised version
Title in English Pathophysiogical role of P2X7 receptors in the nervous system - revised version
Keywords in Hungarian ATP, P2 receptor, neurofarmakológia, ischemia, neuropathiás fájdalom
Keywords in English ATP, P2 receptor, neuropharmacology, ischemia, neuropathic pain
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Neurochemistry
Neurochemistry and neuropharmacology (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Laboratory of Molecular Pharmacology (Institute of Experimental Medicine)
Participants Andó, Rómeó
Baranyi, Mária
Csölle, Cecília
Heinrich, Attila
Kittel, Ágnes
Máté, Zoltán
Méhész, Beáta
Szabó, Gábor
Starting date 2010-01-01
Closing date 2013-03-31
Funding (in million HUF) 32.298
FTE (full time equivalent) 17.72
state closed project
Summary in Hungarian
A budapesti és lipcsei kutatócsoport közös célja, hogy megértsük a neuronális és gliális P2X7 receptorok szerepét különböző patofiziológiai állapotokban, így az ischemiás bneurodegnerációü, és a neuropáthiás fájdalom során. Hipotézisünk szerint e kórállapotokban a megnövekedett ATP felszabadulás és a P2X7 receptorok felregulálódása közös oki tényezőként játszhat szerepet az apoptotikus/ nekrotikus sejtelhaláshoz vezető eseménysorban, illetve egyéb patológiás elváltozások kialakításában. Tervezett kísérleteink magukban foglalnak mind in vitro (kevert neuron/glia sejtkultúra, akut agy és gerincvelő szelet), mind in vivo állatkísérletes modelleket, és számos különböző metodika, valamint transzgenikus és knockout állatok segítségével fogjuk igazolni vagy elvetni hipotézisünket. Figyelembe véve az ATP univerzális jelátvivő funkcióját, azt feltételezzük, hogy a P2X7 receptorok által közvetített patológiás elváltozások mind a periférián, mind a központi idegrendszerben lejátszódhatnak és elsősorban a neuron-glia-mikroglia párbeszéd szintjén érhetőek tetten. A várható eredmények új terápiás stratégiák megalapozásához vezethetnek a fenti betegségekben.
Summary
Our workgroups in Leipzig and Budapest will aim at clarifying the involvement of neuronal and astrocytic P2X7 receptors in pathophysiological states and illnesses such as ischemic neurodegeneration and neuropathic pain. It is hypothesized that the common etiological factor includes increased ATP release and up-regulation of P2X7 receptors, which in turn trigger via necrotic/apoptotic mechanisms neurodegeneration. Experiments will be performed both under in vitro (mixed neuronal/astrocytic cultures, brain and spinal cord slice preparations), and in vivo conditions. A variety of methods as well as transgenic and knockout animals will be used to confirm or dismiss our hypothesis. In view of the general signalling function of ATP, we assume that changes will occur at all levels of the peripheral and central nervous system leading to a disturbed interaction between neurons, astrocytes and microglia. The acquisition of new knowledge may be a basis for the development of novel therapeutic strategies.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Elsőként mutattunk ki K+ depolarizáció által kiváltott gliotranszmitter felszabadulást a hippokampuszban, a valós-idejű mikrolelektród bioszenzor technikával. Kutatásaink tisztázták az ATP, adenozin és glutamát felszabadulás forrását és mechanizmusát, és igazolták a P2X7 receptorok szerepét az ATP és az adenozin kiáramlás kiváltásában. Kimutattuk továbbá, hogy a hippokampális IL-1beta szintek a perifériás P2X7 receptorok szabályozása alatt állnak szisztémás endotoxin stimulációt követően. Vizsgálatainkban a különböző P2 receptorokon ható ligandok fájdalomcsillapító hatását teszteltük, és igazoltuk a P2X7 receptor aktiváció szerepét gyulladásos és neuropathiás fájdalomban. Emellett a P2Y1 és P2Y12 receptorokon kifejtett hatások is ígéretes célpontok lehetnek fájdalomcsillapítás céljára. Oxigén és glükóz megvonás hatására a vér-agy-gátat alkotó sejtek ektonukleotidáz aktivitása fokozódik. A P2X7 receptor hiányának inkább súlyosbító, mint védő hatása van a Parkinson kór állatmodelljeiben, amelynek hátterében a neuroprotektív endokannabinoid produkció kiesése állhat. A striatumban az ATP A1 adenozin receptorokon keresztül befolyásolja a serkentő transzmissziót és a gátló interneuronokat. Igazoltuk a centrális P2X7 receptorok szerepét a hangulat-kedélyállapottal kapcsolatos magatartások előidézésében. A P2X7 receptorok aktivációja a hippokampuszban glutamátot szabadít fel és az NR2B receptorok közvetítésével gátolja a BDNF expressziót és annak neuroplaszticitást fokozó hatásait.
Results in English
We showed for the first time K+ depolarization induced gliotransmitter release from the hippocampus utilizing the real-time microelectrode biosensor technique. We have clarified the source and mechanism of ATP, adenosine and glutamate efflux and revealed the role of P2X7 receptors in triggering the release of ATP and adenosine. We showed that hippocampal IL-1beta levels are under the regulatory influence of peripheral P2X7 receptors following bacterial endotoxin challenge. We have tested the analgesic action of ligands acting at various P2 receptor subtypes, and our data support the involvement of P2X7 receptors in neuropathic and inflammatory pain. In addition, ligands acting at P2Y1 and P2Y12 receptors might also be promising targets for the purpose of analgesia. Oxygen and glucose deprivation increases ectonucleotidase activity of the cells of the blood-brain-barrier. The deficiency of P2X7 does not protect but rather aggravates Parkinsonism in animal experiments, which can be explained by the lack of P2X7 receptor mediated neuroprotective endocannabinoid production. In the striatum, ATP influences the excitatory and inhibitory transmission via activation of A1 adenosine receptors. We have proven the role of central P2X7 receptors in mood related behavior. Activation of P2X7 receptors releases glutamate from the hippocampus and downregulates BDNF expression and following neuroplasticity changes through the activation of NR2B receptors.
Decision
Yes





 

List of publications

  
Andó RD, Sperlágh B: The role of glutamate release mediated by extrasynaptic P2X7 receptors in animal models of neuropathic pain., Brain Res Bull. 93:80-5., 2013
Horváth G, Gölöncsér F, Csölle C, Baranyi M, Király K , Andó RD, Hoffmann K, Algaier I, Baqi Y, Müller CE , von Kügelgen I, Sperlágh B: Inhibition of central P2Y12 receptors leads to alleviation of inflammatory and neuropathic pain and proinflammatory cytokine production in rodents, J of Neurscience, submitted, 2013
Csölle C, Baranyi M, Zsilla G, Kittel A, Gölöncsér, F, Illes, P, Papp, E, Vizi ES, Sperlágh B: Neurochemical changes in the mouse hippocampus underlying the antidepressant effect of genetic deletion of P2X7 receptors, PLOS One, in press, 2013
Csölle C, Andó RD, Kittel Á, Gölöncsér F, Soproni K, Zelena D, Haller J, Németh T, Mócsai A, Sperlágh B: The absence of P2X7 receptors (P2rx7) on non-haematopoietic cells leads to selective alteration in mood-related behaviour with dysregulated gene expression and stress rea, International Journal of Neuropsychopharmacology, 16(1):213-33., 2013
Khansari PS, Sperlagh B.: Inflammation in neurological and psychiatric diseases., Inflammopharmacology 20(3):103-7, 2012
Heinrich A, Andó RD, Túri G, Rózsa B, Sperlágh B.: K+ depolarization evokes ATP, adenosine and glutamate release from glia in rat hippocampus: a microelectrode biosensor study, British Journal of Pharmacology, 167(5):1003-20., 2012
Andó RD, Bíró J, Csölle C, Ledent C, Sperlágh B.: The inhibitory action of exo- and endocannabinoids on [(3)H]GABA release are mediated by both CB(1) and CB(2) receptors in the mouse hippocampus., Neurochemistry International, 60:145–152, 2012
Tautenhahn M, Leichsenring A, Servettini I, Pesic M, Sperlagh B, Nörenberg W, Illes P.: Purinergic modulation of the excitatory synaptic input onto rat striatal neurons., Neuropharmacology, 62(4):1756-66., 2012
Sperlagh B, Csolle C, Ando RD, Goloncser F, Kittel A, Baranyi M.: The role of purinergic signaling in depressive disorders., Neuropsychopharmacol Hung. 14(4):231-8., 2012
Sperlágh B, Vizi ES: The role of extracellular adenosine in chemical neurotransmission in the hippocampus and basal ganglia: pharmacological and clinical aspects., Current Topics in Medicinal Chemistry 11(8):1034-46., 2011
Ceruti S, Colombo L, Magni G, Viganò F, Boccazzi M, Deli MA, Sperlágh B, Abbracchio MP, Kittel A.: Oxygen-glucose deprivation increases the enzymatic activity and the microvesicle-mediated release of ectonucleotidases in the cells composing the blood-brain barrier., Neurochem Int. 59(2):259-71., 2011
Hracskó Z, Baranyi M, Csölle C, Gölöncsér F, Madarász E, Kittel A, Sperlágh B.: Lack of neuroprotection in the absence of P2X7 receptors in toxin-induced animal models of Parkinson's disease., Mol Neurodegener. May 4;6:28., 2011
Andó R, Méhész B, Gyires K, Illes P, Sperlágh B.: A comparative analysis of the activity of ligands acting at P2X and P2Y receptor subtypes in models of neuropathic, acute and inflammatory pain., Br J Pharmacol. 159(5):1106-17., 2010
Baranyi Mária, Sperlágh Beáta: Simultaneous monitoring multiple neurotransmitters and neuromodulators in mouse hippocampus by microperfusion and chromatographic separation, 8th World Congress of Neuroscience, 2011.07.14-18., Firenze, 2011
Gölöncsér Flóra, Andó Rómeó D., Kittel Ágnes, Soproni Krisztina, Haller József, Németh Tamás, Mócsai Attila, Sperlágh Beáta: Effect of genetic deletion and pharmacological antagonism of P2X7 receptors in animal models of mood disorders, 8th World Congress of Neuroscience, 2011.07.14-18., Firenze, 2011
Csölle Cecília, Sperlágh Beáta: P2X7 receptor mediated regulation of BDNF production in the hippocampus, 8th World Congress of Neuroscience, 2011.07.14-18., Firenze, 2011
Andó Rómeó, Sperlágh Beáta: CB1 receptor independent inhibitory effects of cannabinoid agonists on the release of [3H]GABA from hippocampal synaptosomes in the CB1 knockout mice, 8th World Congress of Neuroscience, 2011.07.14-18., Firenze, 2011
Sperlágh B: Genetical deletion and pharmacological antagonism of P2X7 receptors results in antidepressant phenotype in mice, 10th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2011. jún. 26-29. Budapest, 2011
Sperlágh B: Lack of neuroprotection in the absence of P2X7 receptors in toxin-induced animal models of Parkinson’s disease, 4 th Joint German-Italian purine Club Meeeting (International Conference on Purinergic Drugs and Targets), 2011.07.22-25. Bonn, Németország, 2011
P2X7 receptors in the pathological models of psychiatric disorders: Areces Foundation International Symposium, Extracellular nucleotides and P2 receptors: Relevance in physiopathology and therapeutic applications. 15-16 March 2011. Madrid, 2011
Hracskó Zsuzsanna, Baranyi Mária, Sperlágh Beáta: A P2X7 receptor gátlás hatása különböző Parkinson-modellekben, A Magyar Élettani Társaság (MÉT) LXXIV. Vándorgyűlése és a Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság (MFT) II. közös tudományos konferenciája, Szeged, 2010
Heinrich A; Sperlágh B: Characterization of K+ depolarization evoked ATP, adenosine and glutamate release in rat hippocampus: a microelectrode biosensor study, Purines 2010, Tarragona (Spain), 2010
Csölle C, Sperlágh B: A P2X7 receptor génkiütés hatása a depresszióval összefüggésbe hozható gének expressziós mintázatára az amygdalában – teljes egér genom génexpressziós microarray analízis, A Magyar Élettani Társaság (MÉT) LXXIV. Vándorgyűlése és a Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság (MFT) II. közös tudományos konferenciája, Szeged, 2010
Kittel Á; Colombo L; Magna G; Vigano F; Boccazzi M; Sperlagh B; Deli M; Abbracchio MP; Ceruti S: Role of the purinergic system in controlling blood-brain barrier functions: Focus on ATP-metabolizing enzymes, Purines 2010, Tarragona (Spain), 2010
Kittel A; Misjak P; Boncz D; Gyorgy B; Paloczy K; Sperlagh B; Buzas E: Membrane vesicles released by microglial cell may be involved in purinergic signaling, Purines 2010, Tarragona (Spain), 2010
Ando RD; Csölle C; Kittel Á; Gölöncsér F; Soproni K; Zelena D; Haller J; Németh T; Mócsai A; Sperlágh B: Genetical deletion and pharmacological antagonism of P2X7 receptors results in antidepressant phenotype in mice, Purines 2010, Tarragona (Spain), 2010
Csölle C; Sperlágh B: Deletion of P2X7 receptor causes genome-wide alterations of genes expression including genes related to depression in mouse amygdale – a whole genome microarray study, Purines 2010, Tarragona (Spain), 2010
Ceruti S; Colombo L; Magni G; Viganò F; Gazdag Zs, Boccazzi M; Sperlàgh B; Déli M; Abbracchio MP; Kittel Á: Role of the purinergic system in controlling blood-brain barrier functions upon ischemic conditions: focus on atp-metabolizing enzymes, IBRO International Workshop, Pécs, 2010
Rómeó D. Andó, Cecilia Csölle, Ágnes Kittel, Flóra Gölöncsér, Krisztina Soproni, Dóra Zelena, József Haller, Tamás Németh, Attila Mócsai, Beáta Sperlágh: Genetical deletion and pharmacological antagonism of P2X7 receptors results in antidepressant phenotype in mice, 10th International Review of Bipolar Disorders (IRBD), Budapest, 2010
B Sperlágh, A Heinrich, R Andó, Z Hracskó, M Baranyi: P2X and P2Y receptors in neurodegenerative diseases and neuropathic pain: An update, WorldPharma 2010 16th World Congress on Basic and Clinical Pharmacology, Copenhagen (Denmark), 2010
Sperlágh Beáta: A P2X7 receptorok: egy új célpont a depresszió gyógyszeres terápiájában, A Magyar Élettani Társaság (MÉT) LXXIV. Vándorgyűlése és a Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság (MFT) II. Közös Tudományos Konferenciája, Szeged, 2010
Sperlágh B; Heinrich A: The origin and mechanism of ATP release in the nervous system, Purines 2010, Tarragona (Spain), 2010
Kittel Á; Colombo L; Magni G; Vigano F; Sperlagh B; Deli M; Abbracchio MP; Ceruti S: A Purinerg rendszer szerepe a vér-agy gát működésének szabályozásában: előtérben az ATP-bontó enzimek, A Magyar Élettani Társaság (MÉT) LXXIV. Vándorgyűlése és a Magyar Kísérletes és Klinikai Farmakológiai Társaság (MFT) II. közös tudományos konferenciája, Szeged, 2010
Csölle C, Sperlágh B: Peripheral origin of IL-1beta production in the rodent hippocampus under in vivo systemic bacterial lipopolysaccharide (LPS) challenge and its regulation by P2X7 receptor, J Neuroimmunol. 219(1-2):38-46., 2010



Back »