Study of new paramagnetic nitroxides and their precursors: Dual bioactive compounds  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
81123
Type K
Principal investigator Hideg, Kálmán
Title in Hungarian Paramágneses nitroxidok szintézise és vizsgálata: Kettős hatású vegyületek
Title in English Study of new paramagnetic nitroxides and their precursors: Dual bioactive compounds
Keywords in Hungarian antioxidánsok, bioaktív heterociklusok, nitroxidok, spinjelölés
Keywords in English antioxidants, bioactive heterocycles, nitroxides, spin labeling
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)90 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Biophysics (Council of Physical Sciences)5 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)5 %
Ortelius classification: Pharmacological sciences
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Organic Chemistry and Pharmaceutical Chemistry (University of Pécs)
Participants Balog, Mária
Bognár, Balázs
Jekö, József
Kálai, Tamás
Pápayné dr. Sár, Cecília
Starting date 2010-02-01
Closing date 2014-12-31
Funding (in million HUF) 24.708
FTE (full time equivalent) 13.05
state closed project
Summary in Hungarian
A nitroxidokat, mint stabilis szabad gyököket egyre szélesebb körben alkalmazzák a kémia, a biológia, anyagtudományok területén. Az utóbbi két évtizedben felmerült antioxidánsként történő alkalmazásuk is. A pályázat célja, hogy alapkutatási szinten feltárja a biológiailag aktív vegyületek nitroxidokkal és prekurzoraikkal történő módosításának előnyeit. Ezért 1.) Kardiovaszkuláris gyógyszereket, 2.)Neuroprotektív gyógyszereket, 3.) PARP inhibítorokat, 4.)Antitumor hatású vegyületeket, 5.)Mitokondriumban akkumulálódó vegyületeket kívánunk nitroxidokkal, mint kis molekulatömegű antioxidánsokkal módosítani. Az így kapott vegyületek, reményeink szerint az előző esetekhez hasonlóan, megtartják eredeti hatásukat, de emellett antioxidáns (gyökfogó) hatással is rendelkeznek. A pályázat további célja a spinjelölés új módszereinek kutatása: oxocsoport módosítására alkalmas spinjelzők előállítása, paramágneses aminosavak fehérjékbe történő beépítése és a „click” kémia alkalmazása biomolekulák paramágneses módosítására. A pályázat eredményeképpen új biofizikai (élettudományi) eredmények létrejöttét, a kettős hatású gyógyszerek terápiás alkalmazását ill. a stabilis nitroxid szabad gyök farmakoforként történő alkalmazását/elterjedét kívánjuk elősegíteni.
Summary
Nitroxide stable free radicals proved to be effective tools of chemistry, physics, biology and material science. These compounds are considered unique entities because of stable free radical. Their utilization can be considered wide-spread, however less than a dozen laboratories or group deals with their synthesis as main research profile all over the world. In our laboratory we deal with synthesis and applications of stable free nitroxide radicals more than 30 years. Our main interests are synthesis of new spin labels and modification of drug molecules with nitroxides or their precursors to get dual active compounds. We plan to modify 1.)Cardio-protective drugs, 2)Neuroprotective drugs , 3) PARP-inhibitors, 4)Antitumor drugs 5.) Antioxidants accumulating in mitochondrial membrane. The second part of this project aims introduction of new methodologies in spin labelling, e.g. modification of carbonyl group with hydroxylamines, incorporation of paramagnetic amino acids into peptides and application of click chemistry in spin labeling. We hope these results will lead to new biophysical results and to introduction of nitroxides or their precursors as pharmacophores, which may decrease damages caused by Reactive Oxygen and Nirtrogen Species (ROS and RNS).




 

Final report

  
Results in Hungarian
A most lezárult OTKA pályázat keretében számos biológiailag aktív molekulát (kardio- és neuroprotektív szereket, PARP inhibítorokat, antioxidánsokat, daganatellenes vegyületeket) módosítottunk nitroxidokkal és elővegyületeikkel. Az általános tapasztalat az volt, hogy a vegyületek megtartották eredeti hatásukat (pl. verapamil), ugyanakkor az alapmolekula ROS elimináló tulajdonságait javították, toxicitását csökkentették (pl. HO-3867). A legnagyobb áttörést az utóbbi vegyülettel értünk el és talán klinikai vizsgálatokra is sor kerülhet vele. Ezen túlmenően spinjelzők, biradikális vegyületek, paramágneses karbo- és heterociklusos vegyületek szintézisével is foglalkoztunk. A pályázat keretében mintegy 160 új vegyületet szintetizáltunk és az elvégzett munka során számos tapasztalatot szereztünk a nitroxidok továbbalakításai, kémiai tulajdonságaik megismerése terén. Eredményeinket 27 megjelent közleményben és egy összefoglaló közleményben (összes IF.: 94,15) valamint hazai és külföldi konferenciákon ismertettük.
Results in English
In this project we have published modification of biologically active compounds (cardio- and neuroprotective agents, PARP inhibitors, antioxidants, anticancer agents) with nitroxides and their precursors. The modified molecules retained their original biological activity (for instance verapamil), but their ROS scavenger ability enhanced, or toxicity decreased (for example HO-3867). Synthesis and study of compound HO-3867 has brought a real breakthrough and it has a real chance for clinical testing. Beyond mainstream of the project we synthesized new spin labels, biradicals, carbo- and heterocycle condensed pyrroline and tetrahydropyridine nitroxides, 1O2 sensor molecules and increased our repertoire in chemical transformations of nitroxide free radicals and their precursors. During this project we have synthesized about 160 new compounds, published 27 research papers, 1 review (Sum IF.: 94.15) .
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=81123
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bognár, B.; Kálai, T.; Gulyás Fekete G.; Lazsányi, N.; Hideg, K.: Synthesis of Azoles Condensed with, or Linked to Nitroxides, Synthesis, 2015
Gromov, O. I.,; Golubeva, E. N.; Khrustalev, V. N,; Kalai, T.; Hideg, K.; Kokorin, A. I.: EPR, the X-ray Structure and DFT Calculations of the Nitroxide Biradical with One Acetylene Group in the Bridge, Appl. Magn. Reson. 45, 981-992, 2014
Deres, L.; Bartha, E.; Palfi, A.; Eros, K.; Riba, A.; Lantos, J.; Kalai, T.; Hideg, K.; Sumegi, B.; Gallyas, F.; Toth, K.; Halmosi, R.: PARP-Inhibitor Treatment Prevents Hypertension Induced Cardiac Remodeling by Favorable Modulation of Heat Shock Proteins, Akt-1/GSK-3beta and Several PKC Isoforms., Plos ONE 9, e102148, 2014
Kálai, T.; Lazsányi, N.; Gulyás Fekete, G.; Hideg, K.: Synthesis of new paramagnetic retinal analogues, Monatsh. Chem. 145, 651-565, 2014
Kalai ,T.; Altman, R.; Maezawa, I.; Balog, M.; Morisseau, C.; Petrlova, J.; Hammock, B.D; Jin L. W.; Trudell, J.R.; Voss, J.C.; Hideg, K.: Synthesis and functional survey of new Tacrine analogs modified with nitroxides or their precursors, Eur. J. Med. Chem. 77, 343-350, 2014
Bognár, B.; Sár, C.; Hankovszky, H. O.; Kálai, T.; Hideg, K.: Stabilis nitroxid szabad gyökök szintézise és alkalmazása, Magyar Kémiai Folyóirat, 119, 80-87, 2013
Kalai, T.; Hideg, E.; Ayaydin, F.; Hideg, K.: Synthesis and potential use of 1,8-naphthalimide type 1O2 sensor molecules, Photochem. Photobiol. Sci. 12, 432-438., 2013
Ravi, Y.; Selvendrian, K.; Naidu, S. K..; Meduru, S.; Citro, L. A.; Bognár, B.; Khan, M.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.; Sai-Sudhakar, C. B.: Pulmonary Hypertension Secondary to Left-Heart Failure Involves Peroxynitrire-Induced Downregulation of PTEN in the Lung, Hypertension, 61, 593-601, 2013
Kálai, T.; Bognár, B.; Zsolnai, D.; Berente, Z.; Hideg, K.: Synthesis of nitroxide-annulated carbocycles and heterocycles, Synthesis, 44, 3655-3660, 2012
P. Sár, C.; Kálai, T.; Jekő, J.; Hideg, K.: Synthesis of Deprenyl-like nitroxide free radicals and their diamagnetic derivatives, ARKIVOC (v) 47-59, 2012
Petrlova J, Kálai T, Maezawa I, Altman R, Harishchandra G, Hong H -S, Bricarello D A, Parikh A N, Lorigan G A, Jin L -W, Hideg K, Voss J C: The Influence of Spin-Labeled Fluorene Compounds on the Assembly and Toxicity of the Aβ Peptide, PLOS ONE 7, e35443, 2012
Fleissner, M. R., Bridges, M. D., Brooks , E. K. Cascio, D., Kálai, T., Hideg, K., Hubbell, W. L.: Structure and dynamics of a conformationally constrained nitroxide side chain and applications in EPR spectroscopy, P. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 16241-16246, 2011
Bognár, B.; Ahmed, S.; Kuppusamy, M. L.; Selvendrian, K.; Khan, M.; Jekő, J.; Hankovszky, H. O.; Kálai, T.; Kuppusamy, P.; Hideg, K.: Synthesis and study of new paramagnetic and diamagnetic verapamil derivatives, Bioorganic and Medicinal Chemistry 18, 2954-2963, 2010
Kálai, T.; Bagi, N.; Jekő, J.; Berente, Z.; Hideg, K.: Synthesis of New Paramagnetic Selenophenes, Synthesis 1702-1706, 2010
Selvendiran, K.; Ahmed, S.; Dayton, A.; Ravi, Y.; Kuppusamy, M. L.; Bratasz, A.; Rivera, B. K.; Kálai ,T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: HO-3867, a Synthetic Compound, Inhibits the Migration and Invasion of Ovarian Carcinoma Cells through Downregulation of Fatty Acid Synthase and Focal Adhesion Kinase, Mol. Cancer Res. 1188-1197., 2010
Selvendrian, K.; Ahmed, S.; Dayton, A.; Kuppusamy, M. L.; Tazi, M.; Bratasz, A.; Tong, L.; Rivera, K.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Safe and targeted anticancer efficacy of a novel class of antioxidant-conjugated difluorodiarylidenyl piperidones: Differential cytotoxicity in healthy and cancer cell, Free Rad. Biol. Med. 48, 1228-1235, 2010
Kálai, T.; Kuppusamy, M. L.; Balog, M.; Selvendiran, K.; Rivera, B. K.; Kuppusamy, P.; Hideg, K.: Synthesis of N-Substituted 3,5-Bis(arylidene)-4-piperidones with High Antitumor and Antioxidant Activity, J. Med. Chem. 2011, 54, -5414-5421, 2011
Kálai, T.; Petrlova, J.; Balog, M.; Aung, H. H.; Voss, J. C.; Hideg, K.: Synthesis and study of 2-amino-7-bromofluorenes modified with nitroxides and their precursors as dual anti-amyloid and antioxidant active compounds, Eur. J. Med. Chem. , 46, 1348-1355, 2011
Dayton, A.; Selvendiran, K.; Kuppusam,. M. L.; Rivera, B. K.; Meduru, S.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Cellular uptake, retention and bioabsorption of HO-3867, a fluorinated curcumin analog with potential antitumor properties, Cancer Biol. Ther., 2010
Selvendiran, K., Tong, L., Bratasz, A.; Kuppusamy, M. L.; Ahmed, S.; Ravi, Y.; Trigg, N. J.; Rivera, B. K.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Anticancer Efficacy of a Difluorodiarylidenyl Piperidone (HO-3867) in Human Ovarian Cancer Cells and Tumor Xenografts, Mol. Cancer Terapeutics, 5, 1169-79., 2010
Szabó, A.; Balog, M.; Mark, L.; Montsko, G.; Turi, Zs.; Jr. Gallyas, F.; Sümegi, B.; Kálai T.; Hideg, K.; Kovács, K.: Induction of mitochondrial destabilization and necrotic cell death by apolar mitochondria-directed SOD mimetics, Mitochondrion , 11, 476-487, 2011
Rayes, R. F.; Kálai, T.; Hideg, K.; Geeves, M. A.; Fajer, P. G.: 289. Dynamics of Tropomyosin in Muscle Fibers as Monitored by Saturation Transfer EPR of Bi-Functional Probe, PlosOne, 2011
Kálai, T.; Fleissner, M. R.; Jekő, J.; Hubbell, W. L.; Hideg, K.: Synthesis of new spin labels for Cu-free click conjugation, Tetrahedron Lett. 52, 2747-2749, 2011
Kálai, T.; Kuppusamy, M. L.; Balog, M.; Selvendrian, K.; Rivera, K. B.; Kuppusamy, P.; Hideg, K.: Synthesis of N-Substituted 3,5-Bis(arylidene)-4-piperidones withHigh Antitumor and Antioxidant Activity, J. Med. Chem. 54, 5414-5421., 2011
Fleissner, M. R;, Bridges, M. D.; Brooks, E. K.; Cascio, D.; Kálai, T.; Hideg, K.; Hubbell, W. L.: Structure and dynamics of a conformationally constrained nitroxide side chain and applications in EPR spectroscopy, PNAS 108, 16241-16246., 2011
Fawzi, N. L.; Fleissner, M. R.; Anthis, N. J.; Kálai, T.; Hideg, K,; Hubbell, W. L.; Clore, G. M.: A rigid disulfide-linked nitroxide side chain simplifies the quantitative analysis of PRE data, J. Biomol. NMR, 51, 105-114., 2011
Selvendrian, K; Ahmed, S.; Dayton, A.; Kuppusamy, M. L.; Rivera, K. B.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: 296. HO-3867, a curcumin analog, sensitizes cisplatin-resistant ovarian carcinoma, leading totherapeutic synergy through STAT3 inhibition, Cancer Biology & Therapy 12, 837-845., 2011
Tierney, B. J.; McCan, G. A.; Chon, D. E.; Eisenhauer, E.; Sudhakar, M.; Kuppusamy, P.; Hideg, K.; Selvendrian, K.: HO-3867, a STAT3 inhibitor induces apoptosis by inactivation of STAT3 activity in BRCA1-mutated ovarian cancer cells, Cancer Biology & Therapy 13, 1-10, 2012
Kálai, T., Borza, E.; Antus, Cs, ; Radnai, B,; Gulyás-Fekete, G.; Fehér, A.; Sümegi, B.; Hideg, K.: Synthesis and study of new paramagnetic resveratrol analogues., Bioorg. Med. Chem. 19, 7311-7317., 2011
Sár, P. C.; Kálai, T.; Jekő, J.; Hideg, K.: Synthesis of Deprenyl-like nitroxide free radicals and their diamagnetic derivatives, ARKIVOC (v) 47-59, 2012
Dayton, A.; Selvendrian, K.; Meduru, S.; Khan, M.; Kuppusamy, M. L.; Naidu, S.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Amelioration of Doxorubicin-Induced Cardiotexicity by an Anticancer-Antioxidant Dual-Function Compound, HO-3867, J. Pharm. Exp. Ther. 339, 350-357, 2011
Petrlova, J.; Kálai, T.; Maezawa, I.; Altman, R.; Harishchandra, G.; Hong, H. S.; Bricarello, D. A.; Parikh, A. N.; Lorigan, G. A.; Jin, L. W.; Hideg, K.; Voss, J. C.: The Influence of Spin-Labeled Fluorene Compounds on the Assembly and Toxicity of the Aβ Peptide, PlosOne, 7, e35443, 2012
Kálai, T.; Bognár, B.; Zsolnai, D.; Berente, Z.; Hideg, K.: Synthesis of Nitroxide annulated carbocycles and heterocycles, Synthesis, 44, 3655-3660, 2012
Tierney, B. J.; McCan, G. A.; Chon, D. E.; Eisenhauer, E.; Sudhakar, M.; Kuppusamy, P.; Hideg, K.; Selvendrian, K.: HO-3867, a STAT3 inhibitor induces apoptosis by inactivation of STAT3 activity in BRCA1-mutated ovarian cancer cells, Cancer Biology & Therapy 13, 1-10, 2012
Szabó, A.; Balog, M.; Mark, L.; Montsko, G.; Turi, Zs.; Jr. Gallyas, F.; Sümegi, B.; Kálai T.; Hideg, K.; Kovács, K.: Induction of mitochondrial destabilization and necrotic cell death by apolar mitochondria-directed SOD mimetics, Mitochondrion , 11, 476-487, 2011
Rayes, R. F.; Kálai, T.; Hideg, K.; Geeves, M. A.; Fajer, P. G.: 289. Dynamics of Tropomyosin in Muscle Fibers as Monitored by Saturation Transfer EPR of Bi-Functional Probe, PlosOne 6, e21277, 2011
Kálai, T.; Fleissner, M. R.; Jekő, J.; Hubbell, W. L.; Hideg, K.: Synthesis of new spin labels for Cu-free click conjugation, Tetrahedron Lett. 52, 2747-2749, 2011
Fawzi, N. L.; Fleissner, M. R.; Anthis, N. J.; Kálai, T.; Hideg, K,; Hubbell, W. L.; Clore, G. M.: A rigid disulfide-linked nitroxide side chain simplifies the quantitative analysis of PRE data, J. Biomol. NMR, 51, 105-114., 2011
Selvendrian, K; Ahmed, S.; Dayton, A.; Kuppusamy, M. L.; Rivera, K. B.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: 296. HO-3867, a curcumin analog, sensitizes cisplatin-resistant ovarian carcinoma, leading totherapeutic synergy through STAT3 inhibition, Cancer Biology & Therapy 12, 837-845., 2011
Kálai, T., Borza, E.; Antus, Cs, ; Radnai, B,; Gulyás-Fekete, G.; Fehér, A.; Sümegi, B.; Hideg, K.: Synthesis and study of new paramagnetic resveratrol analogues., Bioorg. Med. Chem. 19, 7311-7317., 2011
Dayton, A.; Selvendrian, K.; Meduru, S.; Khan, M.; Kuppusamy, M. L.; Naidu, S.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Amelioration of Doxorubicin-Induced Cardiotexicity by an Anticancer-Antioxidant Dual-Function Compound, HO-3867, J. Pharm. Exp. Ther. 339, 350-357, 2011
Kálai, T.; Petrlova, J.; Balog, M.; Aung, H. H.; Voss, J. C.; Hideg, K.: Synthesis and study of 2-amino-7-bromofluorenes modified with nitroxides and their precursors as dual anti-amyloid and antioxidant active compounds, Eur. J. Med. Chem. , 46, 1348-1355, 2011
Dayton, A.; Selvendiran, K.; Kuppusamy, M. L.; Rivera, B. K.; Meduru, S.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Cellular uptake, retention and bioabsorption of HO-3867, a fluorinated curcumin analog with potential antitumor properties, Cancer Biol. Ther. 10, 1027-1032, 2010
Selvendiran, K., Tong, L., Bratasz, A.; Kuppusamy, M. L.; Ahmed, S.; Ravi, Y.; Trigg, N. J.; Rivera, B. K.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Anticancer Efficacy of a Difluorodiarylidenyl Piperidone (HO-3867) in Human Ovarian Cancer Cells and Tumor Xenografts, Mol. Cancer Terapeutics, 5, 1169-79., 2010
Selvendrian, K.; Ahmed, S.; Dayton, A.; Kuppusamy, M. L.; Tazi, M.; Bratasz, A.; Tong, L.; Rivera, K.; Kálai, T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: Safe and targeted anticancer efficacy of a novel class of antioxidant-conjugated difluorodiarylidenyl piperidones: Differential cytotoxicity in healthy and cancer cell, Free Rad. Biol. Med. 48, 1228-1235, 2010
Selvendiran, K.; Ahmed, S.; Dayton, A.; Ravi, Y.; Kuppusamy, M. L.; Bratasz, A.; Rivera, B. K.; Kálai ,T.; Hideg, K.; Kuppusamy, P.: HO-3867, a Synthetic Compound, Inhibits the Migration and Invasion of Ovarian Carcinoma Cells through Downregulation of Fatty Acid Synthase and Focal Adhesion Kinase, Mol. Cancer Res. 8, 1188-1197., 2010
Kálai, T.; Bagi, N.; Jekő, J.; Berente, Z.; Hideg, K.: Synthesis of New Paramagnetic Selenophenes, Synthesis 1702-1706, 2010



Back »