Selective syntheses and transformations of cyclic beta amino acids  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
81371
Type NK
Principal investigator Fülöp, Ferenc
Title in Hungarian Ciklusos béta-aminosavak szelektív szintézisei és átalakításai
Title in English Selective syntheses and transformations of cyclic beta amino acids
Keywords in Hungarian béta-aminosav, aminoalkohol, diasztereoszelektív reakció, enantioszelektív reakció
Keywords in English beta amino acid, amino alcohol, diastereoselective reaction, enantioselective reaction
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Pharmaceutical Chemistry (University of Szeged)
Participants Csillag, Kinga Karola
Forró, Enikő
Kazi, Brigitta
Kiss, Loránd
Lázár, László
Mándity, István
Miklós, Ferenc
Nonn, Melinda
Ötvös, Sándor Balázs
Palkó, Márta
Sas, Judit
Schönstein, László
Sipos, László
Szakonyi, Zsolt
Szatmári, István
Szloszár, Alíz
Tasnádi, Gábor
Tóth, Zita
Starting date 2010-02-01
Closing date 2014-11-30
Funding (in million HUF) 80.000
FTE (full time equivalent) 40.82
state closed project
Summary in Hungarian
A karbociklusos béta-aminosavakat széleskörűen alkalmazzák heterociklusos vegyületek, potenciális farmakonok, ill. egyes természetes anyagok analógjainak szintézisében. Az enatiomer-tiszta β-aminosav-származékok az aszimmetrikus átalakítások gyakran használt királis segédanyagai közé tartoznak. A ciklusos béta-aminosavakat biológiailag aktív peptidek szerkezetmódosítására a peptidkémiában is elterjedten alkalmazzák.
Az elmúlt években a ciklusos béta-aminosav-származékok szintézise és átalakításai kutatócsoportunk fő kutatási témájává vált. Számos közleményben számoltunk be nemracém királis béta-aminosav-származékok enzimes rezolválásáról, ill. királis természetes anyagokból kiinduló szintéziséről, a ciklusos béta-aminosavakből előállított foldamerek rendezett szerkezetéről, valamint a ciklusos béta-aminosav-származékok heterociklusos vegyületekké történő átalakításának különféle lehetőségeiről (F. Fülöp, Chem Rev. 2001, 101, 2181; M. Palkó, L. Kiss, F. Fülöp, Curr. Med. Chem. 2005, 12, 3063; F. Fülöp, T. A. Martinek, G. K. Tóth, Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 323, L. Kiss, E. Forró, F. Fülöp: Synthesis of carbocyclic beta amino acids, in Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry (ed.: A. B. Hughes), Vol. 1, Wiley, Weinheim, 2009, p. 367).
Korábbi OTKA pályázatunk (K 49407, 2005 február – 2009 június) folytatásaként jelen pályázatunk célja, hogy (i) új szintézismódszereket dolgozzunk ki karbociklusos béta-aminosav-származékok diasztereoszelektív és/vagy enantioszelektív előállítására, beleértve a gyakorlatban is hasznosítható, költséghatékony, méretnövelhető eljárásokat, (ii) kiterjesszük a cikloalkénvázas béta-aminosav-származékok (béta-laktámok, N-védett béta-aminoészterek) olefinkötése kínálta lehetőségeket további funkciós csoportok, ill. szubsztituensek (azido, amino, karboxi, aril, stb.) kiépítésére és (iii) új területeket találjunk a béta-aminosav-származékok alkalmazására a heterociklusos kémiában, az aszimmetrikus átalakításokban és a biológiailag aktív vegyületek szintézisében.
Summary
Carbocyclic beta-amino acids are used as starting substances for the synthesis of heterocyclic compounds, potential pharmacons and natural product analogues. Their enantiomerically pure forms can serve as chiral auxiliaries in asymmetric transformations. Cyclic beta-amino acids have a large range of uses as building blocks for the preparation of modified biologically active peptide analogues.
The syntheses and transformations of cyclic beta-amino acid derivatives have been the main research topic of our group in recent years and this has resulted in numerous publications on the enzymatic and ex-chiral-pool syntheses of non-racemic chiral beta-amino acid derivatives, the structural studies of the foldamers derived from cyclic beta-amino acids, and the transformations of cyclic beta-amino acid derivatives into various heterocyclic compounds (F. Fülöp, Chem Rev. 2001, 101, 2181; M. Palkó, L. Kiss, F. Fülöp, Curr. Med. Chem. 2005, 12, 3063; F. Fülöp, T. A. Martinek, G. K. Tóth, Chem. Soc. Rev. 2006, 35, 323, L. Kiss, E. Forró, F. Fülöp: Synthesis of carbocyclic beta amino acids, in Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry (ed.: A. B. Hughes), Vol. 1, Wiley, Weinheim, 2009, p. 367).
As a continuation of our previous OTKA project (K 49407, February 2005 – June 2009), the present application aims (i) to devise new synthetic methods for the diastereoselective and/or enantioselective preparations of carbocyclic beta-amino acid derivatives, including practical, cost-effective, large-scale procedures; (ii) to extend the further functionalization/substitution (azido, amino, carboxy, aryl, etc.) possibilities offered by the olefinic bond in cycloalkene beta-amino acid derivatives (beta-lactams and N-protected beta-amino esters), and (iii) to find new areas of application of cyclic beta-amino acid derivatives in asymmetric transformations, in heterocyclic chemistry and in the preparation of biologically active compounds.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az igen figyelemreméltó biológiai aktivitásoknak köszönhetően a ciklusos β-aminosavak kémiája mind szintetikus, mind gyógyszerkutatási szempontból kiemelkedő jelentőséggel bír. E vegyületek fontos prekurzorai lehetnek gyógyászatilag alkalmazható β-laktámoknak is. Jelen OTKA pályázat során számos új technikát fejlesztettünk ki racém és enantiomertiszta β-aminosavak C-C kettős kötésen történő szelektív funkcionalizálására, mely régio és sztereoszelektív módon adott lehetőséget különböző funkciós csoportok kiépítésére. Például az epoxidálási reakciót ellenkező szelektivitással kivitelezve számos új változatosan funkcionalizált, regio és sztereoizomer ciklusos β-aminosavat nyertünk és alkalmaztunk. A fejlesztett technikák közül a szelektív deutériumbeépítést gyógyszekutatási munkáinkban is sikerrel alkalmaztunk, és itt reményeink szerint szelektívebb, és mellékhatásoktól mentes ópiátokat fejlesztettünk. Úgy véljük, hogy az általunk, a ciklusos β-aminosavak átalakításaira kifejlesztett szelektív technikák jól alkalmazhatóak lesznek a szintetikus kémia különböző területein, és a gyógyszerkutatásban egyaránt.
Results in English
In consequence of their biological effects, conformationally constrained carbocyclic β-amino acids have generated great interest among synthetic and medicinal chemists in the past two decades and they have become a hot topic in organic and bioorganic chemistry. These compounds are found in natural products and antibiotics. They are also considered important precursors for pharmacologically interesting β-lactams and other bioactive compounds. In the present OTKA project a number of techniques have been developed for the synthesis of substituted enantiomerically pure or racemic cyclic β-amino acid derivatives with emphasis on selective functionalization. C-C ring double bond functionalization of cyclic β-amino acid derivatives offers an excellent opportunity for the regio- and stereoselective construction of different functional groups onto the ring. For example epoxidations with opposite selectivities, followed by regioselective oxirane opening with different nucleophiles, permit the introduction of various new functional groups, leading to the preparation of numerous regio- and stereoisomers of novel functionalized β-amino acids. The newly discovered selective deuteration technique was successfully applied to prepare new opiates with reduced side-effects. We believe that the development of novel and efficient functionalization methods for the synthesis of substituted cyclic β-amino acids will continue to attract the attention of synthetic chemists, and will remain at the focus of synthetic chemical research in the near future, too.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=81371
Decision
Yes





 

List of publications

  
István M. Mándity, Lívia Fülöp, Elemér Vass, Gábor K. Tóth, Tamás A. Martinek, Ferenc Fülöp: Building -peptide H10/12 foldamer helices with six-membered cyclic side-chains: fine-tuning of folding and self-assembly, Org. Lett., 12, 5584-5587 (2010), 2010
Ferenc Miklós, Ferenc Fülöp:: „Dry” and „wet” green synthesis of 2,2´-disubstituted quinazolinones, Eur. J. Org. Chem. 2010, 959-965, 2010
Zsolt Szakonyi, Árpád Balázs, Tamás A. Martinek, Ferenc Fülöp:: Stereoselective synthesis of pinane-based β- and γ-aminoacids via conjugate addition of lithium amides and nitromethane, Tetrahedron: Asymmetry 21, 2498-2504 (2010), 2010
László Sipos, István Ilisz, Zoltán Pataj, Zsolt Szakonyi, Ferenc Fülöp, Daniel W. Armstrong, Antal Péter:: High-performance liquid chromatographic enantioseparation of monoterpene-based 2-amino carboxylic acids on macrocyclic glycopeptide-based phases, J. Chromat. A 1217, 6956-6963 (2010), 2010
Cora D. Chisholm, Ferenc Fülöp, Enikő Forró, Thomas J. Wenzel:: Enantiomeric discrimination of cyclic -amino acids using (18-crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid as a chiral NMR solvating agent, Tetrahedron: Asymmetry 21, 2289-2294 (2010), 2010
Márta Palkó, Gabriella Benedek, Enikő Forró, Edit Wéber, Mikko Hänninen, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp:: Synthesis of mono- and dihydroxy-substituted 2-aminocyclooctanecarboxylic acid enantiomers, Tetrahedron: Asymmetry 21, 957-961 (2010), 2010
Zoltán Pataj, István Ilisz, Anita Aranyi, Enikő Forró, Ferenc Fülöp, Daniel W. Armstrong, Antal Péter:: LC Separation of γ-amio acid enantiomers, Chromatographia 71, S13-S19 (2010), 2010
Brigitta Kazi, Loránd Kiss, Enikő Forró, Ferenc Fülöp:: Synthesis of orthogonally protected azepane -amino ester enantiomers, Tetrahedron Lett. 51, 82-85 (2010), 2010
Zsolt Szakonyi, Ferenc Fülöp:: Carbocyclic nucleosides from enantiomeric, α-pinane-based aminodiols, Tetrahedron: Asymmetry 21, 831-836 (2010), 2010
Enikő Forró, László Schönstein, Loránd Kiss, Alberto Vega-Penaloza, Eusebio Juaristi, Ferenc Fülöp:: Direct enzymatic route for the preparation of novel enantiomerically enriched hydroxylated β-amino ester stereoisomers, Molecules 15, 3998-4010 (2010), 2010
Enikő Forró, Ferenc Fülöp:: A new enzymatic strategy for the preparation of (2R,3S)-3-phenylisoserine: a key intermediate for the Taxol side chain, Tetrahedron: Asymmetry 21, 637-639 (2010), 2010
Loránd Kiss, Ferenc Fülöp:: Selective syntheses of functionalized cyclic β-amino acids via transformation of the ring C-C double bonds, Synlett 9, 1302-1314 (2010), 2010
Enikő Forró, Ferenc Fülöp:: New enzymatic two-step cascade reaction for the preparation of a key intermediate for the Taxol side-chain, Eur. J. Org. Chem. 2010, 3074-3079, 2010
Loránd Kiss, Enikő Forró, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp:: Synthesis of conformationally restricted 1,2,3-triazole-substituted ethyl β- and γ-aminocyclopentanecarboxylate stereoisomers. Multifunctionalized alicyclic amino esters, Tetrahedron 66, 3599-3607 (2010), 2010
Zsolt Szakonyi, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp:: Synthesis of conformationally constrained tricyclic β-lactam enantiomers through Ugi four-center three-component reactions of a monoterpene-based β-amino acid, Mol. Divers 14, 59-65 (2010), 2010
Anna R. M. Hyyryläinen, Jaana M. H. Pakarinen, Enikő Forró, Ferenc Fülöp, Pirjo Vainiotalo:: Chiral differentiation on some cyclic β-amino acids by kinetic and fixed ligand methods, J. Mass Spectrom. 45, 198-204 (2010), 2010
Brigitta Kazi, Loránd Kiss, Enikő Forró, István Mándity, Ferenc Fülöp:: Synthesis of conformationally constrained, orthogonally protected 3-azabicyclo[3.2.1]octane β-amino esters, Arkivoc 2010, 31-39, 2010
Loránd Kiss, Enikő Forró, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp:: Synthesis of highly functionalized cyclopentanes as precursors of hydroxylated azidocarbonucleosides, Synthesis 2010, 153-160, 2010
Loránd Kiss, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: Synthesis of regio- and stereoisomers of highly functionalized 1,2,3-triazole-substituted cyclopentanes, Letters in Organic Chemistry, 8, 220-228, 2011
Melinda Nonn, Loránd Kiss, Enikő Forró, Zoltán Mucsi, Ferenc Fülöp: Synthesis of novel isoxazoline-fused cyclic β-amino esters by regio- and stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition, Tetrahedron, 67, 4079-4085, 2011
Zsolt Szakonyi, Ferenc Fülöp: Monoterpene-based chiral β-amino acid derivatives prepared from natural sources: syntheses and applications, Amino Acids, 41, 597-608, 2011
Sándor B. Ötvös, István M. Mándity, Ferenc Fülöp: Highly selective deuteration of pharmaceutically relevant nitrogen-containing heterocycles: a flow chemistry approach, Mol Divers, 15, 605-611, 2011
Zsolt Szakonyi, Kinga Csillag, Ferenc Fülöp: Stereoselective synthesis of carane-based aminodiols as chiral ligands for the catalytic addition of diethylzinc to aldehydes, Tetrahedron: Asymmetry, 22, 1021-1027, 2011
Loránd Kiss, Enikő Forró, Santos Fustero, Ferenc Fülöp: Selective synthesis of new fluorinated alicyclic β-amino ester stereoisomers, Eur. J. Org. Chem., 4993-5001, 2011
Loránd Kiss, Enikő Forró, Santos Fustero, Ferenc Fülöp: Regio- and diastereoselective fluorination of alicyclic β-amino acids, Org. Biomol. Chem., 9, 6528-6534, 2011
Tamás A. Martinek, Ferenc Fülöp: Peptidic foldamers: ramping up diversity, Chem. Soc. Rev. 41, 687-702 (2012), 2012
Melinda Nonn, Loránd Kiss, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Synthesis of highly functionalized β-aminocyclopentane carboxylate stereoisomers by reductive ring opening reaction of isoxazolines, Beilstein J. Org. Chem. 8, 100-106 (2012), 2012
Sándor B. Ötvös, István M. Mándity, Ferenc Fülöp: Highly efficient 1,4-addition of aldehydes to nitroolefins: organocatalysis in continuous flow by solid-supported peptidic catalysis, ChemSusChem. 5, 266-269 (2012), 2012
Kinga Csillag, Lukács Németh, Tamás A. Martinek, Zsolt Szakonyi, Ferenc Fülöp: Stereoselective synthesis of pinane-type tridentate aminodiols and their application in the enentioselective addition of diethylozinc to benzaldehyde, Tetrahedron: Asymmetry 23, 144-150 (2012), 2012
Loránd Kiss, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: Selective synthesis of novel highly funtionalized β-aminocyclohexanecarboxylic acids, Tetrahedron 68, 4438-4443 (2012), 2012
Sándor B. Ötvös, István M. Mándity, Ferenc Fülöp: Asymmetric aldol reaction in a continuous-flow reactor catalyzed by a highly reusable heterogeneus peptide, J of Catalysis 295, 179-185 (2012), 2012
Melinda Nonn, Loránd Kiss, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Selective nitrile oxide dipolar cycloaddition for the synthesis of highly functionalized β-aminocyclohexanecarboxylate stereoisomers, Tetrahedron 68, 9942-9948 (2012), 2012
Loránd Kiss, Maria Cherepanova, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: A new access route to functionalized cispentacins from norbornene β-amino acids, Chem. Eur. J., 19, 2102-2107, 2013
Sándor B. Ötvös, István M. Mándity, Loránd Kiss, Ferenc Fülöp: Alkyne–azide cycloadditions with copper powder in a high-pressure continuous-flow reactor: high-temperature conditions versus the role of additives, Chem. Asian J., 8, 800-808, 2013
Kinga Csillag, Zsolt Szakonyi, Ferenc Fülöp: Stereoselective syntheses of pinane-based 1,3-diamines and their application as chiral ligands in the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde, Tetrahedron:Asymmetry, 24, 553-561, 2013
Maria Cherepanova, Loránd Kiss, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Synthesis of novel functionalized cispentacins through C–C oxidative cleavage of diendo-norbornene β-amino acid, RSC Adv., 3, 9757-9763, 2013
Ferenc Miklós, István M. Mándity, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Stereocontrolled synthesis of five diastereomers of trimethyl 3-aminocyclopentane-1,2,4-tricarboxylates, Tetrahedron Letters, 54, 3769-3772, 2013
Loránd Kiss, Melinda Nonn, Reijo Sillanpää, Santos Fustero, Ferenc Fülöp: Efficient regio- and stereoselective access to novel fluorinated β-aminocyclohexanecarboxylates, Beilstein J. Org. Chem., 9, 1164-1169, 2013
Ferenc Miklós, Zita Tóth, Mikko M. Hänninen, Reijo Sillanpää, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: Retro-Diels–Alder protocol for the synthesis of pyrrolo[1,2-a]pyrimidine and pyrimido[2,1-a]isoindole enantiomers, Eur. J. Org. Chem. 2013, 4887-4894, 2013
Sándor B. Ötvös, Ádám Georgiádes, István M. Mándity, Loránd Kiss, Ferenc Fülöp: Efficient continuous-flow synthesis of novel 1,2,3-triazole-substituted β-aminocyclohexanecarboxylic acid derivatives with gram-scale production, Beilstein J. Org. Chem. 9, 1508-1516 (2013), 2013
Enikő Forró, Zsolt Galla, Ferenc Fülöp: Candida antartica lipase B-catalyzed reaction of β-hydroxy esters: Competition of acylation and hydrolysis, J. Mol. Cat B: Enzymatic, 98, 92-97, 2013
Maria Cherepanova, Loránd Kiss, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: A de novo stereocontrolled approach to syn- and anti-disubstituted acyclic β2,3-amino acid enantiomers, Eur. J. Org. Chem., 2014, 403-409, 2014
Loránd Kiss, Ferenc Fülöp: Synthesis of carbocyclic and heterocyclic β-aminocarboxylic acids, Chem. Rev., 114, 1116-1169, 2014
Maria Cherepanova, Loránd Kiss, Ferenc Fülöp: Stereocontrolled transformation of cyclohexene β-amino esters into syn- or anti-difunctionalized acyclic β2,3-amino acid derivatives, Tetrahedron, 70, 2515-2522, 2014
István M. Mándity, Antonella Monsignori, Lívia Fülöp, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: Exploiting aromatic interactions for β-peptide foldamer helix stabilization: a significant design element, Chem. Eur. J., 20, 4591-4597, 2014
Loránd Kiss, Melinda Nonn, Enikő Forró, Reijo Sillanpää, Santos Fustero, Ferenc Fülöp: A selective synthesis of fluorinated cispentacin derivatives, Eur. J. Org. Chem., 2014, 4070-4076, 2014
Zsolt Szakonyi, Tímea Gonda, Sándor Balázs Ötvös, Ferenc Fülöp: Stereoselective syntheses and transformations of chiral 1,3-aminoalcohols and 1,3-diols derived from nopinone, Tetrahedron: Asymmetry, 25, 1138-1145, 2014
Sándor B. Ötvös, Gábor Hatoss, Ádám Georgiádes, Szabolcs Kovács, István M. Mándity, Zoltán Novák, Ferenc Fülöp: Continuous-flow azide–alkyne cycloadditions with an effective bimetallic catalyst and a simple scavenger system, RSC. Adv., 4, 4666-4674, 2014
Ferenc Miklós, Veronika Hum, Ferenc Fülöp: Eco-friendly syntheses of 2,2-disubstituted- and 2-spiroquinazolinones, Arkivoc, 2014, 25-37, 2014
Zsolt Szakonyi, István Zupkó, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Stereoselective synthesis and cytoselective toxicity of monoterpene-fused 2-imino-1,3-thiazines, Molecules, 19, 15918-15937, 2014
Melinda Nonn, Loránd Kiss, Enikő Forró, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Synthesis of densely functionalized cispentacin derivatives through selective aziridination and aziridine opening reactions: orthogonally protected di- and triaminocyclopentanecarboxylates, Tetrahedron, 70, 8511-8519, 2014
Tímea Magyar, Ferenc Miklós, László Lázár, Ferenc Fülöp: Application of a ball milling technique for the condensation of anthranilic hydrazines with aromatic aldehydes towards 4-quinazolinone derivatives, Chem. Het. Com., 2014, 1590-1595, 2014
István M. Mándity, Balázs Olasz, Sándor B. Ötvös, Ferenc Fülöp: Continuous-flow solid-phase peptide synthesis: A revolutionary reduction of the amino acids excess, ChemSusChem., 7, 3172-3176, 2014
Zsolt Szakonyi, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Stereoselective synthesis of perillaldehyde-based chiral β-amino acid derivatives through conjugate addition of lithium amides, Beilstein J. Org. Chem., 10, 2738-2742, 2014




 

Events of the project

  
2016-08-09 12:09:00
Résztvevők változása
2013-09-26 17:09:24
Résztvevők változása
2012-10-03 16:40:50
Résztvevők változása



Back »