Role of genetic, immunologic and environmental factors in the pathogenesis and the outcome of hepatitis C virus (HCV ) infection  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
81454
Type K
Principal investigator Pár, Alajos
Title in Hungarian Genetikai, immunológiai és környezeti tényezők szerepe a hepatitis C virus (HCV) infekció patogenezisében és kimenetelében
Title in English Role of genetic, immunologic and environmental factors in the pathogenesis and the outcome of hepatitis C virus (HCV ) infection
Keywords in Hungarian hepatitis C virus, pathogeneis, kimenetel, genetika, immunológia, környezeti tényezők
Keywords in English hepatitis C virus, pathogenesis, outcome, genetics, immunology, environmental factors
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Clinic of Internal Medicine I. (University of Pécs)
Participants Berki, Timea
Kisfali, Péter
Melegh, Béla
Pár, Gabriella
Szekeres, Júlia
Szereday, László
Takács, Mária
Tresó, Bálint
Starting date 2010-03-01
Closing date 2015-02-28
Funding (in million HUF) 22.978
FTE (full time equivalent) 11.40
state closed project
Summary in Hungarian
Hepatitis C virus (HCV) infekció kimenetele változó a spontán gyógyuló akut hepatitistől a tünetmentes virushordozó állapoton át a krónikus hepatitisig és cirrhosisig, ill. a hepatocellularis carcinomáig. Nem tisztázott, hogy mi determinálja a különböző lefolyást: a HCV cytopathogenitása vagy a gazdaszervezet reakciómódja. Az adatok arra utalnak, hogy az utóbbi a döntő. Kutatásaink ezzel kapcsolatban a genetikai, immunológiai és környezeti tényezők szerepét kivánják meghatározni a HCV infekció pathogensisében és az antiviralis kezelésre kapott válaszban. Vizsgáljuk különböző (MHC, CTLA4, Il-10, TNF-alpha, LTA, TGF-beta és angiotenzin) génpolymorphizmusok előfordulását, az NK és T sejt válasz sajátosságait, végül a környezeti tényezők közt a hepatotrop virusokkal (HBV, HGV, TTV, SENV) való co-infekciók szerepét, tünetmentes HCV hordozókban, krónikus C hepatitisben, köztük antiviralis kezelére reagáló és non-responder egyénekben, valamint HCV-cirrhosisban szenvedő betegekben.
Summary
The outcome of chronic hepatitis C is variable from spontaneous viral clearace to symptomfree carrier state to chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. It is not completely clear what may be the cause of the different prognosis, the viral cytopathy or the host response. It is suggested, that mostly the latter is of more importance. We want to determine the role of genetic, immunologic and environmental factors in the pathogenesis of HCV infection. Different (MHC, CTLA4, IL-10, TNF-alpha, LTA, TGF-beta, and angiotensin converting enzyme) gene polymorphisms, features of NK and T cell responses and as environmental factors, viral co-infections with other hepatotropic viruses (HBV, HGV, TTV, SENV) will be evaluated, in symptomfree HCV carriers, patients with chronic hepatitis C and cirrhosis, as well as in responders and non-responders to antiviral treatment.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Bizonyítottuk, hogy az IL28B CC genotípus védő hatású a HCV infekcióval szemben, és prediktora az interferon (IFN)-alapú kezelésre bekövetkező tartós virológiai remissiónak (SVR). Protektivnak bizonyult az IL-10R 1087 GG is. Az IL28B CC fokozott TNFalfa, IL-2, IFNgamma termeléssel és IFN-ra gyors virus-eliminációval társult. HCV hepatitisben a CD160+ NK sejtek és a Th1 típusú CD160+ iNKT sejtek magas cytotoxikus granulum tartalmát igazoltuk. Tünetmentes HCV-hordozókban a T sejtek fokozott IL-10 termelését, az IFN-ra gyors viruseliminációjú betegekben a monocyták fokozott TNFalfa és IL-6 képzését, a lymphocyták csökkent IL-4 és IL-10 képzését regisztráltuk. Kimutattuk a SVR betegek kezelés előtti fokozott TNFalfa és csökkent IL-10 képzését. Az IFN fokozta a TNFalfa, IL-6 és IFNgamma képzést a gyors virus-eliminációval válaszolókban. IFN-ra reagálókban fokozott volt a STAT4 foszforiláció, ami IFN-ra fokozott Th1 cytokin termeléssel társult. Tranziens elasztográfiával kimutattuk, hogy a SVR a fibrosis regressziójához vezetett. Mind a SENV, mind a TTV gyakrabban volt jelen HCV betegekben mint a kontroll populációban. Ez a frekvencia csökkent az IFN-ra gyógyultakban, jelezve, hogy IFN-szenzitiv agensekről lehet szó. SENV- ill TTV-pozitiv egyénekben az alacsonyabb GPT és magasabb szerum HCV RNS szintek a ko-infekció immunszuppressziv hatására utalhattak. HCV betegekben 20 % volt a HBV-koinfekció aránya.
Results in English
When studying polymorphisms of interleukin-28B and IL-10 genes in HCV infection, IL-28B CC and IL-10R 1087 GG genotypes proved to be protective and predictors of sustained virological response (SVR) to IFN therapy. IL28CC was associated with increased Th1 type cytokine production suggesting its role in immune control of HCV infection. Rapid virological response to IFN was associated with increased baseline proinflammatory cytokine production by monocytes and lymphocytes. In non-SVR patients both TLR-4 sensing function and pro-inflammatory cytokine production were impaired. A dysregulation of killer activatory and inhibitory receptor expressions on NK and T cells was shown. HCV infection with persistently normal ALT was associated with increased IL-4 production of NK cells and increased IL-10 production of T cells. IFN-responders showed strong STAT4 phosphorylation and increased Th1 cytokine production. IFN-induced phosphorylation of STAT4 was reduced in non-responders. HCV hepatitis was associated with increased cytotoxic granule content in CD160+ natural immune cells. IFN inhibited fibrosis and SVR resulted in fibrosis regression assessed by transient elastography. Torque teno viruses (SENV, TTV) may interfere with HCV. SENV-D and TTV may be IFN sensitive agents and SENV-D may be a negative predictor when treating HCV hepatitis with IFN. Co-infection with HBV occured in about 20 % of HCV patients.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=81454
Decision
Yes





 

List of publications

  
Pár G, Szinku Zs, Haragh A, Nemes Zs, Vincze A, Hunyady B, Pár A.: Sustained virologic response to antiviral therapy for chronic hepatitis C vírus infection is associated with regression of liver fibrosis assessed by transient elastography, Z. Gastroenterorol. 52: A50., 2014
Pár A.: Autoimmun hepatitis., Lonovics et al (szerk): Varró Gasztroenterológia. Medicina. Budapest. 523-528 old, 2011
Pár A.,: Overlap szindromák., Lonovics et la (szerk): Varró Gasztroenterológia. Medicina. Budapest. 538-539., 2011
Pár A.: Májcirrhosis és szövődményei, Lonovics et al (szerk): Varró Gasztroenterológia, 2011
Pár A.: A Hepatitis B vírus (HBV) fertőzés terápiája, Takács M, Kárpáti J. (szerk): Klinikai és Járványügyi Virológia Vox Medica Kiadói Kft, Budapest 2010. 695-699., 2010
Pár A.: A Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés terápiája, Takács M, Kárpáti J. (szerk): Klinikai és Járványügyi Virológia. Vox Medica Kiadói Kft, Budapest 2010. 701-705., 2010
Papp M, Norman GL, Vitalis Zs, Tornai I, Altorjay I, Foldi I, Udvardy M, . Shums Z, Dinya T, Orosz P, . Lombay B Jr, Par G, Par, A Veres G, Csak T, Osztovits J, Szalay F, Lakatos PL:: Presence of Anti-Microbial Antibodies in Liver Cirrhosis ? A Tell-Tale Sign of Compromised Immunity?, PloS ONE 2010 5(9): e12957. doi:10.1371/journal.pone0012957., 2010
Pár G, Pálinkás L, Szereday L, Kisfali P, Hunyady B, Vincze Á, Pár A, Melegh B: IL28B CC genotype is associated with TH1 but not TH2 type cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in chronic HCV1 infection, Z. Gastroenterol 50: 482, 2012
Pár A, Tresó B, Dencs Á, Rusvai E, Miseta A, Jakab F, Tornai I, Szalay F, Lengyel G, Tusnádi A, Vincze Á, Hunyady B, Pár G, Takács M: Co-infections with torque teno viruses in HCV infection, Z. Gastroenterol 50: 492, 2012
Halász M, Szereday L, Berki T, Pálinkás L, Vincze Á, Pár A, Pár G: Impaired STAT4 phosphorylation is associated with non-response to PEG-IFN plus ribavirin treatment in chronic HCV hepatitis patients, Z. Gastroenterol 50: 482, 2012
Pár G, Berki T, Palinkas L, Szereday L, Hunyady B, Vincze A, Pár A, Melgh B: IL28B CC genotype is associated with increased TH1 cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in patients with chronic HCV1 infection, Gut, 15; (suppl 3): A228, 2012
Pár A: A májrák és a hepatitis B vírus fertőzés, Tulassay (szerk): A máj daganatai. Medicina 39-45. oldal, 2013
Pár G, Szereday L, Berki T, Palinkas L, Halász M, Miseta A, Hegedüs G, J. Szekeres-Bartho, Vincze A, Hunyady B, Pár A: ) Increased baseline proinflammatory cytokine production in chronic hepatitis C patients with rapid virological response to peginterferon plus ribavirin, PLos ONE 8 (7) e67770. doi:10.1371/journal.pone.0067770, 2013
Pár G, Horváth G, Pár A: Nem alkoholos zsirmáj és zsirmájhepatitis, Orv. Hetil 2013; 154: 1124-11134., 2013
Pár A, Pár G, Tornai I, Szalay F et al: IL28B CC genotípus: védő tényező és az interferonválasz prediktora krónikus hepatitis C vírus infekcióban., Orv. Hetil 2013; 154: 1261-1268., 2013
Tresó B, Takács M, Dencs Á et al: Molecular epidemiology of hepatitis C virus genotypes and subtypes among injecting drug users in Hungary, Eurosurveillance. 2013, 18 (47): pil=20639., 2013
Pár G., Trosits A, Pakodi F et al: Tranziens elasztográfia mint a nyelőcső-varicositás prediktora cirrhosisos betegekben, Orv. Hetil. 2014; 155: 269-76., 2014
Pár A, Pár G et al: IL28B and Il10R -1087 polymorphisms are protective for chronic genotype 1 HCV infection and predictors of response to interferon-based therapy in an East-Central Euro, BMC Research Notes 2014, 7: 12, 2014
Barakonyi A, Odpadlik C, et al: Increased cytotoxic potential of CD160 receptor positive natural immune cellls in chronic HCV infection., Z. Gastroenterol. 2013; 51: 460., 2013
Halász T, Horváth G, Pár G, et al: Association of MicroRNA expression and liver fibrosis detected by Fibroscan and histology., Z.Gastroenterol. 2013; 51: 56, 2013
Pár A, Kisfali P. Melegh B., Miseta A, Tornai I, Hunyady B, Vincze Á, Pár G.:: Genetic polymorphysms in IL-10-R, Il-28B, and LTA genes in HCV infection. Do they have protective role and predict sustained virological response?, J. Hepatology 52, S457., 2010
Pár G, Vincze Á, Berki T, Miseta A, Kereskai L, Pajor L, Oszter A, Jakab F, Szereday L, Nagy Á, Hunyady B, Pár A: Serum fibrosis markers (procollagen-III-peptide, hyaluronic acid, transforming growth factor-beta-1), aspartate-aminotransferase to platelet ratio index (APRI)..., Clin. Exp. Med. J. 2011. 5:101-118., 2011
Pár Alajos: Vírushepatitisek.Bevezető., Orvostovábbképző Szemle 17, 22-25., 2010
Pár A.: Hepatitis B vírus (HBV) infekció és hepatocarcinogenesis., Orvosi Hetilap, 151. 1045-1053., 2010
Pár G, Berki T, Palinkas L, Szereday L, Hunyady B, Vincze Á, Pár A: Association between Il28B CC genotype and increased TNF-alfa and IL-2 production of peripheral blood mononuclear cells in HCV infection, Hepatology 2011, 54: suppl 1329A, 2011
Altorjai I, Vitalis Zs, Tornai I, Palatka K, Pár A, Papp M: Mannose-binding lectin deficiency confers risk for bacterial infections in a large Hungarian cohort of patients with liver cirrhosis, J. Hepatology 53, 484-491, 2010
Pár Alajos, Kisfali P, Melegh B, Tornai I, Gervain J. Szalay F, Hunyady B, Vincze Á, Pár G.: Cytokine IL-10, IL28B, and LTA) gene polymorphysms in chronic hepatitis C virus infection., Clin and Exp. Med. J. doi: 10.11556/CEMED.4.42010.2.2., 2010
Pár Alajos: Hepatitis C virus (HCV) infekció - 20 év után., Orvosi Hetilap 2010.151. 485-493, 2010
Pár Alajos: A hepatitis C virus (HCV) infekció kezelésének új letőségei a horizonton: HCV-specifikus célzott antiviralis terápia., Orvosi Hhetilap 2010. 151, 2045-2056., 2010
Pár A, Kisfali P, Tornai I, Szalay F, Frater E, Papp M, Lenyel G, Fehér J, Varga M, Gervain J: Both IL28B CC and IL10R GG genotypes are protective in chronic HCV infection..., Gut, 2011 60: suppl.3 A58., 2011
Pár G, Vincze Á, Berki T, Miseta A, Pajor L, Nagy Á, Hunyady B, Pár Alajos: Fibrosis markers (serum hyaluronic acid, procollagen-III-peptide, plasma transforming gowth factor-beta) and transient elastography in chronic HCV infection., Z. Gastroenterol. 48. 611, 2010
Pár Alajos: Hepatitis B virus (HBV) infekció és hepatocarcinoegeneis, Fehér J, Lengyeg G. (szerk): Hepatocellularis carcinoma. Akadémiai Kiadó. Budapest, 2010




 

Events of the project

  
2011-04-19 14:18:39
Résztvevők változása



Back »