Synthesis and structural study of heterocycles of potential pharmacological activities  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
81701
Type K
Principal investigator Antus, Sándor
Title in Hungarian Potenciálisan farmakológiailag aktív heterociklusok szintézise és szerkezetvizsgálata
Title in English Synthesis and structural study of heterocycles of potential pharmacological activities
Keywords in Hungarian szintézis, antioxidáns, és/vagy dopaminerg, sztereo- és enantioszelektivitás, szerkezet-hatás összefüggés
Keywords in English synthesis, anitoxidant or/and dopaminerg activities, stereo- and enantioselectivity, structure-activity relationship
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)80 %
Ortelius classification: Carbon chemistry
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Metabolism
Panel Natural Sciences Committee Chairs
Department or equivalent Department of Organic Chemistry (University of Debrecen)
Participants Csávás, Magdolna
Gulácsi, Katalin
Kerti, Gábor
Kertiné Ferenczi, Renáta
Kurtán, Tibor
Lázár, László
Mándi, Attila
Németh, István
Papp, Tamás
Starting date 2010-02-01
Closing date 2014-06-30
Funding (in million HUF) 23.437
FTE (full time equivalent) 13.08
state closed project
Summary in Hungarian
Korábbi kutatásaink folytatásaként :
1) A csontritkulás ellen hatásos első orálisan adható gyógyszer, az Osteochin(R) (Chinoin-Sanofi) hatóanyagát képező ipriflavonnal (7-izopropiloxiizoflavon) kapcsolatos vizsgálataink alapján pterokarpán vázas izoflavonoidok és analógjainak szintézisét és a Heck-féle oxiarilezési reakciót kívánjuk behatóan tanulmányozni.
2) A flavonoid és szénhidrát kémiai tapasztalataink alapján a gyógyászatban használt Rutascorbin(R) antioxidáns tulajdonságú hatóanyagának, a rutinnak (kvercetin-3-O-béta-D-rutinozid) a szerkezetmódosítását és így újabb potenciális farmakonok előállítását és hatás-szerkezet összefüggések vizsgálatát tervezzük.
3) A Chinoin-401 dihidrokalkon (DHC) vázas molekula módosításával kedvezőbb szenzorikus tulajdonságú kalória-mentes/szegény C-glikozil csoportot tartalmazó DHC származékok mint potenciális mesterséges édesítőszerek előállítását tervezzük.
4) Potenciálisan farmakológiailag aktív O- és N-heterociklusos vegyületek előállítását és farmakológiai vizsgálatával is kívánunk foglalkozni.
Summary
As a continuation of our former research:
a) the synthesis of isolfavonoids and related compounds of pterocarpane skeleton and potential antiosteoporosis activity, as new analogues of ipriflavone (7-isopropyloxyisoflavone) will be accomplished. Ipriflavone is the active ingredient of Osteochin(R) (Chinoin-Sanofi), which is the first orally administered antiosteoporosis medicine. In the course of this work the Heck-type oxyarylation process will be also studied in detail.
b) on the basis of our experiences achieved in the field of flavonoid and carbohydrate chemistry, the isomers of rutin (quercetin-3-O-beta-D-rutiniside) and its analogues possessing modified glycosyl residue will be prepared. Rutin is the active ingredient of Rutascorbin(R) (ICN) used in the therapy due to its significant antioxidant activity. The study of structure-activity relationship is also targeted.
c) modification of Chinoin-401 possessing dihydrochalcone (DHC) skeleton will be carried out by the synthesis of its C-glycosyl-type analogues as a calorie-free/pour artificial sweeteners in order to achieve a more favorable sensoric profile than that of Chinoin-401. The taste-limiting properties of DHCs will be also studied in detail.
d) the synthesis of O- and N-heterocycles possessing potential pharmacological activity will be accomplished and their biological activty will be also studied in cooperations.




 

Final report

  
Results in Hungarian
1. 3-Izopropiloxipterokarpánt (3a) és a rokon vegyületeit 2’,4’-dihidroxi-2-metoxidezoxibenzoinból négy lépésben állítottuk elő, valamint 2H-1-benzopirán- származékokból (4a-d) Heck-féle oxiarilezéssel nyertük, melynek mechanizmusát tanulmányoztuk. Ezen vegyületek csontritkulás elleni hatásának vizsgálata folyamatban van. 2. Kvercetin (4) potenciálisan antioxidáns hatású 3-O- és- 4’-O-beta-D-glükozidjait (1b,f) hét lépesben állítottuk elő. 3. A kalóriamentes mesterséges édesítőszer, a CH-401(6) szintézisét módosítottuk: a) a rákkeltő propánszultont reagens kiváltására a 3-szulfopropiloxi oldallánc Na-sóját a rezacetofenon 4-allil-éteréből nyertük. b) A 29 kalkon hidrogénezésénél 10%-Pd(C) jelenlétében a H2 helyett hidrogén forrásként ammónium-formiátot használtunk. c) A CH-401 négy új rokonvegyületét szintén előállítottuk, melyek organoleptikus vizsgálata folyamatban van. 4.a) Tebainból (3) új dopaminerg apomorfin származékot nyertünk. b) 1,4-Benzodixán származékokat állítottuk elő és a glikogén foszforiláz enzim inhibitor hatásukat tanulmányoztuk. Közöttük új szabadalomképes 1,4-benzodioxán egységet tartalmazó N-(beta-D-glükopiranozil) karbamid származékokat találtunk. c) Idegsejtvédő hatást mutató 1,4-benzoxazepin származékokat állítottuk elő racém flavanonból. d) 1-Aril-3-metilizokrománokat állítottunk elő és a térszerkezetüket röntgen diffrakcióval, oldat és szilárdfázisú ECD mérésekkel tanulmányoztuk.
Results in English
1. Rac-3-isopropyloxypterocarpan (3a) and its analogues have been synthesized from 2’,4’-dihydroxy-2-methoxy deoxybenzoine in four steps, as well as from 2H-1-benzopyran derivatives (4a-d) by Heck-oxyarylation whose mechanism has also been studied. The evaluation of antiosteoporotic activity of these compounds are in progress. 2. Quercetin (4) 3-O- and 4’-O-beta-D-glucosides (1b,f) of potential antioxidant activity have been prepared in seven steps. 3. The synthesis of a non-nutritive artificial sweetener, CH-401 (6) has been modified: a) its 3-sodium-sulfonato-1-propyloxy side chain was performed from the 4-allyloxy group of resacetophenone instead of using the carcinogenic propane sulton reagent. b) hydrogenation of chalcone 29 by 10% Pd(C)/H2 could be replaced by 10% Pd(C) and ammonium formate as a hydrogen donor. c) four new analogues of CH-401 have been also prepared and their taste-timing properties is in progress. 4.a) New dopaminerg apomorphine derivatives have been obtained from tebain (3), b) 1,4-Benzodioxáne derivatives were prepared and their GP enzyme inhibiting activity was investigated. Among them new patentable N-(beta-D-glucopyranosyl) urea derivatives possessing 1,4-benzodioxane moiety have been also found. c) 1,4-Benzoxazepine derivatives possessing neuroprotective activity were prepared from rac-flavanone. d) 1-Aryl-3-methylisochromanes were prepared, the strereochemistry of which was studied by X-ray diffraction, solution and solid-state ECD.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=81701
Decision
Yes





 

List of publications

  
J.-R. Wang, M. Carbone, M. Gavagnin, A. Mándi, S. Antus, L.-G. Yao, G. Cimino, T. Kurtán, Y.-W. Guo: Assignment of Absolute Configuration of Bis-γ-pyrone Polypropionates from Marine Pulmonate Molluscs, European Journal of Organic Chemistry, 2012(6), 1107-1111, 2012
Antus S.: Biológiailag aktív vegyületek kutatása a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén 1992-2009 között IV. rész, Acta Pharmaceutica Hungarica, 80(04), 131-154, 2010
Zs. Jakab, A. Fekete, A. Borbás, A. Lipták, S. Antus: Synthesis of new sulfonic acid-containing oligosaccharide mimetics of sialyl Lewis A, Tetrahedron, 66(13), 2404-2414, 2010
L. Lázár, M. Herczeg, A. Fekete, A. Borbás, A. Lipták, S. Antus: Synthesis of sulfonic acid analogues of the non-reducing end trisaccharide of the antithrombin binding domain of heparin, Tetrahedron Letters, 51(51), 6711-6714, 2010
A. Mándi, I. Komáromi, A. Borbás, D. Szikra, I.P. Nagy, A. Lipták, S. Antus: Quantum chemical studies on the partial hydrogenolysis of methyl 2,3-O-diphenylmethylene-alpha-L-rhamnopyranoside, Tetrahedron Letters, 52(12), 1256-1259, 2011
M. Csávás, G. Májer, M. Herczeg, J. Remenyik, L. Lázár, A. Mándi, A. Borbás, S. Antus: Investigation of glycosylating properties of 1-deoxy-1-ethoxysulfonyl-hept-2-ulopyranosyl derivatives. Synthesis of a new sulfonic acid mimetic of the sialyl Lewis X tetrasaccharide, Carbohydrate Research, 346(12), 1527-1533, 2011
A. Fekete, A. Borbás, Gy. Gyémánt, L. Kandra, E. Fazekas, N. Ramasubbu, S. Antus: Synthesis of β-(1->6)-linked N-acetyl-D-glucosamine oligosaccharide substrates and their hydrolysis by Dispersin B, Carbohydrate Research, 346(12), 1445-1453, 2011
M. Herczeg, L. Lázár, A. Mándi, A. Borbás, I. Komáromi, A. Lipták, S. Antus: Synthesis of disaccharide fragments of the AT-III binding domain of heparin and their sulfonatomethyl analogues, Carbohydrate Research, 346(13), 1827-1836, 2011
D. Szikra, A. Mándi, A. Borbás, I.P. Nagy, I. Komáromi, A. Kiss-Szikszai, M. Herczeg, S. Antus: A kinetic study on the reductive opening of the diphenylmethyl acetal in methyl 2,3-O-diphenylmethylene-alpha-L-rhamnopyranoside., Carbohydrate Research, 346(13), 2004-2006, 2011
G. Májer, M. Csávás, L. Lázár, M. Herczeg, A. Bényei, S. Antus, A. Borbás: Synthesis of sulfonic acid-containing maltose-type keto-oligosaccharides by an iterative approach, Tetrahedron, 68(25), 4986-4994, 2012
Zs. Jakab, A. Fekete, M. Csávás, A. Borbás, A. Lipták, S. Antus: Synthesis of a sulfonic acid mimetic of the sulfated Lewis A pentasaccharide, Carbohydrate Research, 350(-), 90-93, 2012
M. Herczeg, L. Lázár, Zs. Bereczky, K.E. Kövér, J. Timár, J. Kappelmayer, A. Lipták, S. Antus, A. Borbás: Synthesis and Anticoagulant Activity of Bioisosteric Sulfonic-Acid Analogues of the Antithrombin-Binding Pentasaccharide Domain of Heparin, Chemistry-A European Journal, 18(34), 10643-10652, 2012
L. Lázár, L. Jánossy, M. Csávás, M. Herczeg, A. Borbása, S. Antus: Selective removal of the (2-naphthyl)methyl protecting group in the presence of p-methoxybenzyl group by catalytic hydrogenation, Arkivoc, 2012(v), 312-325, 2012
L. Lázár, E. Mező, M. Herczeg, A. Lipták, S. Antus, A. Borbás: Synthesis of the non-reducing end trisaccharide of the antithrombin-binding domain of heparin and its bioisosteric sulfonic acid analogues, Tetrahedron, 68(36), 7386-7399, 2012
M. Herczeg, E. Mező, L. Lázár, A. Fekete, K.E. Kövér, S. Antus, A. Borbás: Novel syntheses of Idraparinux, the anticoagulant pentasaccharide with indirect selective factor Xa inhibitory activity, Tetrahedron, 69(15), 3149-3158, 2013
M. Herczeg, E. Mező, D. Eszenyi, L. Lázár, M. Csávás, I. Bereczki, S. Antus, A. Borbás: Synthesis of 6-Sulfonatomethyl Thioglycosides by Nucleophilic Substitution: Methods to Prevent 1->6 Anomeric Group Migration of Thioglycoside 6-O-Triflates, European Journal of Organic Chemistry, 2013(25), 5570-5573, 2013
A. Sipos, V. Follia, S. Berényi, S. Antus, H. Schmidhammer, M. Spetea: Synthesis and Characterization of Thiazolo- and Thiazinomorphinans and Their Intermediate Products as Novel Opioid-Active Derivatives, Archiv Der Pharmazie, 345(11), 852-858, 2012
Kálmán N., Magyarné-Jeszenszki E., Kurtán T., Antus S.: Újabb adatok izovanillin típusú molekulák édes ízének molekuláris hátteréről, Acta Pharmaceutica Hungarica, 84(043), 15-19, 2014
I. Németh, A. Kiss-Szikszai, K. Gulácsi, A. Mándi, I. Komáromi, T. Kurtán, S. Antus: Oxidation of enol acetate of flavanone with thallium(III) nitrate or phenyliodonium diacetate: a convenient new route to isoflavone and flavone, Monatshefte für Chemie, 145(5), 849-855, 2014
K. Gulácsi, I. Németh, Á. Szappanos, K. Csillag, T.Z. Illyés, T. Kurtán, S. Antus: Heck-oxyarylation of 2-phenyl-2H-chromenes and 1,2-dihydronaphthalenes, Croatica Chemica Acta, 86(2), 137-141, 2013
Zs. Gyulai, A. Udvardy, A.Cs. Bényei, J. Fichna, K. Gach, M. Storr, G. Tóth, S. Antus, S. Berényi, A. Janecka, A. Sipos: Synthesis and Opioid Activity of Novel 6-ketolevorphanol Derivatives, Medicinal Chemistry, 9(1), 1-10, 2013
I. Németh, A. Kiss-Szikszai, T.Z. Illyés, A. Mándi, I. Komáromi, T. Kurtán, S. Antus: Oxidative Rearrangement of Flavanones with Thallium(III) Nitrate, Lead Tetraacetate and Hypervalent Iodines in Trimethyl Orthoformate and Perchloric or Sulfuric Acid, Zeitschrift für Naturforschung Section B-A Journal of Chemical Sciences, 67b, 1289-1296, 2012
Czakó Z: Potenciálisan glikogén foszforiláz enzimgátló O-heterociklusok szintézise és farmakológiai vizsgálata, Debreceni Egyetem, 2011
Kerti G: O-Heterociklusos vegyületek szerkezetvizsgálata kiroptikai spektroszkópiával, Debreceni Egyetem, 2011
A. Mándia, I. Komáromi, A. Borbás, D. Szikra, I. P. Nagy, A. Lipták, S. Antus: Quantum chemical studies on the partial hydrogenolysis of methyl 2,3-O-diphenylmethylene-α-l-rhamnopyranoside, Tetrahedron Lett, 52(12), 1256-1259, 2010
L. Lázár, M. Herczeg, A. Fekete, A. Borbás, A. Lipták, S. Antus: Synthesis of sulfonic acid analogues of the non-reducing end trisaccharide of the antithrombin binding domain of heparin, Tetrahedron Lett, 51(51), 6711-6714, 2010
G. Kerti, T. Kurtán, K. E. Kövér, S. Sólyom, I. Greiner, S. Antus: Synthesis and circular dichroism of optically active 1,3-disubstituted isochromans of dopamine D4 antagonist activity, Tetrahedron: Asymmetry, 21(19), 2356-2360, 2010
L. Girán, Zs. Gyulai, S. Antus, S. Berényi, A. Sipos: Synthesis of morphinans with diversely functionalized benzoxazole moieties, Monatshefte für Chemie, 141(10), 1135-1143, 2010
Z. Czako Z, T. Docsa, P. Gergely, L. Juhasz, S. Antus: Synthesis and glycogen phosphorylase inhibitor activity of functionalized 1,4-benzodioxanes, Pharmazie, 65(4), 235-238, 2010
Zs. Jakab, A. Fekete, A. Borbás, A. Lipták, S. Antus: Synthesis of new sulfonic acid-containing oligosaccharide mimetics of sialyl Lewis A, Tetrahedron, 66(13), 2404-2414, 2010
J. Dai, K. Krohn, U. Flörke, G. Pescitelli, G. Kerti, T. Papp, K. E. Kövér, A. C. Bényei, S. Draeger, B. Schulz, T. Kurtán: Curvularin-type Metabolites from the Fungus, Curvularia sp., Isolated from a Marine Alga, European Journal of Organic Chemistry, 2010(36), 6928-6937, 2010
R. Reinart, Z. Gyulai, S. Berényi, S. Antus, A. Vonk, A. Rinken, A. Sipos: New 2-thioether-substituted apomorphines as potent and selective dopamine D2 receptor agonists, European Journal of Medicinal Chemistry, 46(7), 2992-2999, 2011
D. Szikra, A. Mándi, A. Borbás, I.P. Nagy, I. Komáromi, A. Kiss-Szikszai, M. Herczeg, S. Antus: A kinetic study on the reductive opening of the diphenylmethyl acetal in methyl 2,3-O-diphenylmethylene-alpha-L-rhamnopyranoside, Carbohydrate Research, 346, 2004-2006, 2011
Sh. Lu, P. Sun, T. Li, T. Kurtán, A. Mándi, S. Antus, K. Krohn, S. Draeger, B. Schulz, Y. Yi, L. Li, W. Zhang: Bioactive Nonanolide Derivatives Isolated from the Endophytic Fungus Cytospora sp., Journal of Organic Chemistry, 76(23), 9699-9710, 2011
J.-R. Wang, H.-L. Liu, T. Kurtán, A. Mándi, S. Antus, J. Li, H.-Y. Zhang, Y.-W. Guo: Protolimonoids and norlimonoids from the stem bark of Toona ciliata var. pubescens, Organic and Biomolecular Chemistry, 9(22), 7685-7696, 2011
Kertiné Ferenczi Renáta: Potenciálisan biológiailag aktív flavanolignánok szintézise és szerkezetvizsgálata, Debreceni Egyetem, 2012
Németh István: Potenciálisan biológiailag aktív pterokarpán származékok előállítása, Debreceni Egyetem, 2012
I. Németh, A. Kiss-Szikszai, T. Z. Illyés, A. Mándi, I. Komáromi, T. Kurtán, S. Antus: Oxidative Rearrangement of Flavanones with Thallium(III) Nitrate, Lead Tetraacetate and Hypervalent Iodines in Trimethyl Orthoformate and Perchloric or Sulfuric Acid, Zeitschrift für Naturforschung Section B-A Journal of Chemical Sciences, 67b, 1289-1296, 2012
G. Kerti, T. Kurtán, K. E. Kövér, S. Sólyom, I. Greiner, S. Antus: Synthesis and circular dichroism of optically active 1,3-disubstituted isochromans of dopamine D4 antagonist activity, Tetrahedron: Asymmetry, 21(19), 2356-2360, 2010
L. Girán, Zs. Gyulai, S. Antus, S. Berényi, A. Sipos: Synthesis of morphinans with diversely functionalized benzoxazole moieties, Monatshefte für Chemie, 141(10), 1135-1143, 2010
Z. Czako Z, T. Docsa, P. Gergely, L. Juhasz, S. Antus: Synthesis and glycogen phosphorylase inhibitor activity of functionalized 1,4-benzodioxanes, Pharmazie, 65(4), 235-238, 2010
J. Dai, K. Krohn, U. Flörke, G. Pescitelli, G. Kerti, T. Papp, K. E. Kövér, A. C. Bényei, S. Draeger, B. Schulz, T. Kurtán: Curvularin-type Metabolites from the Fungus, Curvularia sp., Isolated from a Marine Alga, European Journal of Organic Chemistry, 2010(36), 6928-6937, 2010
R. Reinart, Z. Gyulai, S. Berényi, S. Antus, A. Vonk, A. Rinken, A. Sipos: New 2-thioether-substituted apomorphines as potent and selective dopamine D2 receptor agonists, European Journal of Medicinal Chemistry, 46(7), 2992-2999, 2011
Sh. Lu, P. Sun, T. Li, T. Kurtán, A. Mándi, S. Antus, K. Krohn, S. Draeger, B. Schulz, Y. Yi, L. Li, W. Zhang: Bioactive Nonanolide Derivatives Isolated from the Endophytic Fungus Cytospora sp., Journal of Organic Chemistry, 76(23), 9699-9710, 2011
J.-R. Wang, H.-L. Liu, T. Kurtán, A. Mándi, S. Antus, J. Li, H.-Y. Zhang, Y.-W. Guo: Protolimonoids and norlimonoids from the stem bark of Toona ciliata var. pubescens, Organic and Biomolecular Chemistry, 9(22), 7685-7696, 2011
Kertiné Ferenczi R: Potenciálisan biológiailag aktív flavanolignánok szintézise és szerkezetvizsgálata, Debreceni Egyetem, 2012
Németh I: Potenciálisan biológiailag aktív pterokarpán származékok előállítása, Debreceni Egyetem, 2012
L. Tóth, Y. Fu, H.Y. Zhang, A. Mándi, K.E. Kövér, T.-Z. Illyés, A. Kiss-Szikszai, B. Balogh, T. Kurtán, S. Antus, P. Mátyus: Preparation of neuroprotective condensed 1,4-benzoxazepines by regio- and diastereoselective domino Knoevenagel–[1,5]-hydride shift cyclization reaction, Journal of Organic Chemistry, 10, 2594-2602, 2014




 

Events of the project

  
2012-10-03 16:39:40
Résztvevők változása
2011-07-18 09:02:09
Résztvevők változása



Back »