Transzmembrán ionáramok tulajdonságai pitvari miocitákban szinus ritmusban és krónikus pitvarfibrillációban emberben és állatmodellben
Title in English
Transmembrane ionic currents in atrial myocytes in sinus rhythm and chronic atrial fibrillation in human and animal models
Keywords in Hungarian
pitvarfibrilláció, in vitro elektrofiziológia
Keywords in English
atrial fibrillation, in vitro electrophysiology
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent
Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Participants
Bitay, Miklós Mozos, Ioana Nagy, Zsófia
Starting date
2010-07-01
Closing date
2014-01-31
Funding (in million HUF)
13.994
FTE (full time equivalent)
3.74
state
closed project
Summary in Hungarian
A pitvarfibrilláció (PF) elterjedt betegség a fejlett országokban és rendszertelen magas pitvari frekvencia (300-500/min) jellemzi. A PF önmagában nem életveszélyes betegség, azonban számos olyan súlyos betegséggel párosulhat, amik megemelik a stroke vagy a szívelégtelenség kockázatát. Az invazív kezelési formák számának emelkedése ellenére a pitvarfibrillációt elsődlegesen még mindig gyógyszeresen kezeljük. A kamrai ritmuszavarokra alkalmazott gyógyszerek többnyire eredményesek a PF kezelésére is, viszont alkalmazásukat erősen gátolja a kamrai proaritmiás mellékhatásuk. A gyógyszerfejlesztés egyik komoly gátja, hogy nem ismerjük eléggé a pitvari működést szabályozó elektrofiziológiai mechanizmusokat, nevezetesen a pitvari akciós potenciált meghatározó transzmembrán ionáramok tulajdonságait. Bár számos ionáram hasonló módon működik (kinetikai paraméterek és gyógyszerérzékenység) mint a kamrában, jelentős eltérésekről is tudunk. Pl. számos ionáram csak a pitvarban létezik (IKur, ultragyors késői egyenirányító káliumáram; IKA,Ch, acetilkolin szenzitív káliumáram), vagy pitvarban különböző a tulajdonságai, ezáltal eltérő a pitvari akciós potenciálban játszott szerepük is. A pitvari ionáramok tulajdonságai is rendkívül species függőek. Fontos volna megvizsgálni és azonosítani, hogy melyik a species amelynek a pitvari működése a leginkább hasonlít az emberre. A jelen projekt fő célkitűzése megvizsgálni a pitvari akciós potenciált meghatározó transzmembrán ionáramokat emberben és néhány a preklinikai gyógyszerfejlesztésben széleskörűen alkalmazott állatmodellben. Ezért megvizsgáljuk ezeknek az áramoknak a tulajdonságait olyan izolált miocitákból, amelyek szinusz ritmusban és pitvarfibrillációban lévő páciensek szívéből nyerünk, akik szívkoszorúér műtéteken esnek át. Számos pitvarfibrillációs állatmodell is ismert. Az intézetünkben megtervezzük, esetleg továbbfejlesztjük ezeket a modelleket kis (tengerimalac és nyúl) és nagyállatban (kutya és kecske) is. Ezen ismeretek segítenek azonosítani a leghumánszerűbb állatmodell, amely alkalmas olyan szerek kifejlesztéséhez és vizsgálatához, amelyek valóban proaritmiamentesen alkalmazhatóak pitvarfibrilláció kezelésére.
Summary
Atrial fibrillation (AF) is a common disease characterized by disorganized, high-rate atrial electrical activity. Although AF itself is not a life threatening arrhythmia, it may lead to severe consequences, such as increased risk of stroke, and the mortality of congestive heart failure. In parallel with the increasing number of invasive treatments the main form of treating AF is still pharmacological. The majority of drugs for treating ventricular fibrillation are successful for suppressing AF also, but their application is strongly hampered by their proarrhythmic effects. The drug development is restricted due to limited knowledge in atrial electrophysiological mechanisms, ie. in the properties of the ionic currents that underlie atrial action potential (AP). In spite of lot of similarities, there are known several significant differences between atrial and ventricular currenst. For example, several currents exist only in the atria (IKur and IKA,Ch), other have strikingly altered properties in the atria, thereby have different role in the atrial AP. Since the properties of the atrial specific currents are species dependent, it would be important to find the species having the most human like atrial function. Therefore the main goal of the present proposal is to investigate the ionic currents that underlie atrial AP in human and some animal models that are largely used in drug development. We intend to investigate the properties of all these currents in myocytes originating from patients in sinus rhythm and atrial fibrillation as well, undergoing heart surgery. There are several animal models of atrial fibrillation. We will perform and possibly improve these models in small (guinea pig and rabbit) and large animals (dog and goat) as well. This knowledge will help us to identify the most “humanlike” animal model, which suits for development and investigation of new and effective antiarrhythmic drugs for suppressing AF without proarrhythmic adverse effects.
Final report
Results in Hungarian
Kifejlesztettünk egy új tachypacelt krónikus pitvarfibrilláció (TPF) kutyamodellt. A kutya pitvari TPF miocitákban az Ito kis mértékben downregulálódott, az IK1 pedig upregulálodott. Kimutattuk, hogy a TPF sejtekben jelen van egy ligandfüggetlen konstitutíven aktív IK,ACh áram, amely fontos szerepet játszik az AF remodellingben. Megvizsgáltuk az újonnan kifejlesztett IKur gátló XEND101 hatását és megállapítottuk, hogy a pitvari IKur áram gátlása révén erős III-as osztályú antiaritmiás hatással rendelkezik. Megállapítottuk, hogy a nem szteroid gyulladásgátló diclofenák magas dózisban alkalmazva proaritmiás kockázattal rendelkezik. Kimutattuk, hogy a racém RL-3 vegyület a ZS 1271B_R hatékony IKs aktivátor szer, amely alkalmassá teszi az IKs aktivátor vegyületek antiaritmiás hatásának vizsgálatára. Megállapítottuk, hogy két antianginás szer, a ranolazin és ivabradin erős use dependens Na-csatorna gátló hatással is rendelkeznek, amire e szerek alkalmazásakor figyelemmel kell lenni. Kimutattuk, hogy a Ca-aktiválta K-csatornák jelentősen hozzájárulnak a szív repolarizációjának a remodellingjéhez Az újonnan kifejlesztett NCX gátló vegyület, ORM-10103 segítségével kimutattuk, hogy az NCX áram szelektív gátlása valóban jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik. Megállapítottuk, hogy a humán miocitákban a repolarizációs tartalék alacsonyabb, mint a kutyában, ami azt jelenti, hogy a kutyavizsgálatokban végzett eredmények alapján alá lehet becsülni egy gyógyszer proaritmiás hatásait.
Results in English
We have developed a new tachypaced chronic atrial fibrillation dog model (ATR). In dog ATR atrial myocytes Ito slightly downregulated, while IK1 upregulated. We have reported the clear presence of a ligand independent constitutively activated IKACh current in the dog ATR cells, which plays an important role in the atrial remodelling. We have investigated the effects of a novel IKur blocker substance XEND010, and we have concluded that due to its selectively IKur blocking effects, possess a strong Class III atrial selective antiarrhythmic potency. We have reported that administration of extremely high concentration of diclofenac (as for top athletes) attenuated RR, which may increase proarrhythmic tendency. We have showed that the racemic R-L3 compound, ZS 1271B is a potent IKs activator, which make it suitable for testing the antiarrhythmic property of the IKs activator drugs. We have observed that the antianginal drugs ivabradine and ranolazine possess also strong use dependent Na-channel blocking properties. We have reported that the Ca activated K+ channels contributed importantly to cardiac repolarization remodelling. By testing the novel NCX blocker drug ORM-10103, we clearly demonstrated that NCX blockade indeed have strong antiarrhythmic effect. We have reported that repolarization reserve in human myocardium is less than that observed in the dog, ie., the proarrhythmic effect several cardiac drugs can be underestimated in human based on experiments performed in dog.
V. Szuts, D. Menesi, G.L. Puskas, A. Zvara, N. Houshmand, N. Jost, L. Virag, J.G. Papp, A. Varro: Both two-pore channels and Kir2.x channels contributes for altered IK1 current in cardiomyopathy, Cardiovascular Research, 93 (Suppl 1) S23, 2012
Kohajda Z, Kristóf A, Virág L, Husti Z, Juhász V, Chadaide Sz, Sághy L, Baczkó I, Varró A, Jost N: A tranziens kifelé haladó, befelé egyenirányító és acetilkolin-szenzitív káliumáramok vizsgálata normál szinuszritmusú és kísérletes permanens pitvarfibrillációs kutyamodellen, Cardiologia Hungarica, 41, SupplF, F34, 2011
Jost N, Muntean DM: Atrial remodeling in atrial fibrillation. Mechanism and implications, Conference and Advanced Translational Research Workshop. Chronic Diseases-From Pathogenesis to Therapy. Conference Proceedings. Eds. Muntean D, Fira-Mladinesci O, 2012
Jost N, Muntean DM: Atrial remodeling in atrial fibrillation. Mechanism and implications, Conference and Advanced Translational Research Workshop. Chronic Diseases-From Pathogenesis to Therapy. Conference Proceedings. Eds. Muntean D, Fira-Mladinescu O, 2012
Jost N, Virág L, Comtois P, Ördög B, Szűts V, Seprényi Gy, Bitay M, Kohajda Zs, Koncz I, Nagy N, Szél T, Magyar J, Kovács M, Puskás LG, Lengyel Cs, Wettwer E, Ravens U, Nanasi PP, Papp JGy, Varró A, Nattel S: Ionic mechanisms limiting cardiac repolarization-reserve in humans compared to dogs, Journal of Physiology, 591 (17), 4189–4206, 2013
Szűts V, Ménesi Z, Varga-Orvos Z, Zvara A, Houshmand N, Bitay M, Bogáts G, Virág L, Baczkó I, Szalontai B, Geramipoor A, Cotella D, Wettwer E, Ravens U, Deák F, Puskás LG, Papp, JG, Kiss I, Varró A, Jost N: Altered expression of genes for Kir ion channels in dilated cardiomyopathy, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 91(8), 648-656, 2013
Fazekas T, Bogáts G, Csanádi Z, Jost N, Lőrincz I (szerkesztők): Pitvarfibrilláció. A szívizomsejttől a betegágyig, Klinikai Bizonyítékok sorozat, Medicina Kiadó, Budapest, p 556; (ISBN: 978-963-226-303-8), 2010
Jost Norbert, Fazekas Tamás: A pitvarfibrilláció genetikája, pp 139-157, In. Fazekas T, Bogáts G, Csanádi Z, Jost N, Lőrincz (szerk): Pitvarfibrilláció. A szívizosejttől a betegágyig. Medicina Kiadó, Budapest, 2010
Virág L, A. Kristóf, Z Kohajda, T. Szél, Z Husti, I Baczkó, N Jost, A. Varró: Transient outward potassium current in dog atrial preparations, Cardiovascular Research, 93 (Suppl 1) S103,, 2012
