Transmembrane ionic currents in atrial myocytes in sinus rhythm and chronic atrial fibrillation in human and animal models  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
82079
Type K
Principal investigator Jost, Norbert László
Title in Hungarian Transzmembrán ionáramok tulajdonságai pitvari miocitákban szinus ritmusban és krónikus pitvarfibrillációban emberben és állatmodellben
Title in English Transmembrane ionic currents in atrial myocytes in sinus rhythm and chronic atrial fibrillation in human and animal models
Keywords in Hungarian pitvarfibrilláció, in vitro elektrofiziológia
Keywords in English atrial fibrillation, in vitro electrophysiology
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Participants Bitay, Miklós
Mozos, Ioana
Nagy, Zsófia
Starting date 2010-07-01
Closing date 2014-01-31
Funding (in million HUF) 13.994
FTE (full time equivalent) 3.74
state closed project
Summary in Hungarian
A pitvarfibrilláció (PF) elterjedt betegség a fejlett országokban és rendszertelen magas pitvari frekvencia (300-500/min) jellemzi. A PF önmagában nem életveszélyes betegség, azonban számos olyan súlyos betegséggel párosulhat, amik megemelik a stroke vagy a szívelégtelenség kockázatát. Az invazív kezelési formák számának emelkedése ellenére a pitvarfibrillációt elsődlegesen még mindig gyógyszeresen kezeljük. A kamrai ritmuszavarokra alkalmazott gyógyszerek többnyire eredményesek a PF kezelésére is, viszont alkalmazásukat erősen gátolja a kamrai proaritmiás mellékhatásuk. A gyógyszerfejlesztés egyik komoly gátja, hogy nem ismerjük eléggé a pitvari működést szabályozó elektrofiziológiai mechanizmusokat, nevezetesen a pitvari akciós potenciált meghatározó transzmembrán ionáramok tulajdonságait. Bár számos ionáram hasonló módon működik (kinetikai paraméterek és gyógyszerérzékenység) mint a kamrában, jelentős eltérésekről is tudunk. Pl. számos ionáram csak a pitvarban létezik (IKur, ultragyors késői egyenirányító káliumáram; IKA,Ch, acetilkolin szenzitív káliumáram), vagy pitvarban különböző a tulajdonságai, ezáltal eltérő a pitvari akciós potenciálban játszott szerepük is. A pitvari ionáramok tulajdonságai is rendkívül species függőek. Fontos volna megvizsgálni és azonosítani, hogy melyik a species amelynek a pitvari működése a leginkább hasonlít az emberre. A jelen projekt fő célkitűzése megvizsgálni a pitvari akciós potenciált meghatározó transzmembrán ionáramokat emberben és néhány a preklinikai gyógyszerfejlesztésben széleskörűen alkalmazott állatmodellben. Ezért megvizsgáljuk ezeknek az áramoknak a tulajdonságait olyan izolált miocitákból, amelyek szinusz ritmusban és pitvarfibrillációban lévő páciensek szívéből nyerünk, akik szívkoszorúér műtéteken esnek át. Számos pitvarfibrillációs állatmodell is ismert. Az intézetünkben megtervezzük, esetleg továbbfejlesztjük ezeket a modelleket kis (tengerimalac és nyúl) és nagyállatban (kutya és kecske) is. Ezen ismeretek segítenek azonosítani a leghumánszerűbb állatmodell, amely alkalmas olyan szerek kifejlesztéséhez és vizsgálatához, amelyek valóban proaritmiamentesen alkalmazhatóak pitvarfibrilláció kezelésére.
Summary
Atrial fibrillation (AF) is a common disease characterized by disorganized, high-rate atrial electrical activity. Although AF itself is not a life threatening arrhythmia, it may lead to severe consequences, such as increased risk of stroke, and the mortality of congestive heart failure. In parallel with the increasing number of invasive treatments the main form of treating AF is still pharmacological. The majority of drugs for treating ventricular fibrillation are successful for suppressing AF also, but their application is strongly hampered by their proarrhythmic effects. The drug development is restricted due to limited knowledge in atrial electrophysiological mechanisms, ie. in the properties of the ionic currents that underlie atrial action potential (AP). In spite of lot of similarities, there are known several significant differences between atrial and ventricular currenst. For example, several currents exist only in the atria (IKur and IKA,Ch), other have strikingly altered properties in the atria, thereby have different role in the atrial AP. Since the properties of the atrial specific currents are species dependent, it would be important to find the species having the most human like atrial function. Therefore the main goal of the present proposal is to investigate the ionic currents that underlie atrial AP in human and some animal models that are largely used in drug development. We intend to investigate the properties of all these currents in myocytes originating from patients in sinus rhythm and atrial fibrillation as well, undergoing heart surgery. There are several animal models of atrial fibrillation. We will perform and possibly improve these models in small (guinea pig and rabbit) and large animals (dog and goat) as well. This knowledge will help us to identify the most “humanlike” animal model, which suits for development and investigation of new and effective antiarrhythmic drugs for suppressing AF without proarrhythmic adverse effects.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kifejlesztettünk egy új tachypacelt krónikus pitvarfibrilláció (TPF) kutyamodellt. A kutya pitvari TPF miocitákban az Ito kis mértékben downregulálódott, az IK1 pedig upregulálodott. Kimutattuk, hogy a TPF sejtekben jelen van egy ligandfüggetlen konstitutíven aktív IK,ACh áram, amely fontos szerepet játszik az AF remodellingben. Megvizsgáltuk az újonnan kifejlesztett IKur gátló XEND101 hatását és megállapítottuk, hogy a pitvari IKur áram gátlása révén erős III-as osztályú antiaritmiás hatással rendelkezik. Megállapítottuk, hogy a nem szteroid gyulladásgátló diclofenák magas dózisban alkalmazva proaritmiás kockázattal rendelkezik. Kimutattuk, hogy a racém RL-3 vegyület a ZS 1271B_R hatékony IKs aktivátor szer, amely alkalmassá teszi az IKs aktivátor vegyületek antiaritmiás hatásának vizsgálatára. Megállapítottuk, hogy két antianginás szer, a ranolazin és ivabradin erős use dependens Na-csatorna gátló hatással is rendelkeznek, amire e szerek alkalmazásakor figyelemmel kell lenni. Kimutattuk, hogy a Ca-aktiválta K-csatornák jelentősen hozzájárulnak a szív repolarizációjának a remodellingjéhez Az újonnan kifejlesztett NCX gátló vegyület, ORM-10103 segítségével kimutattuk, hogy az NCX áram szelektív gátlása valóban jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik. Megállapítottuk, hogy a humán miocitákban a repolarizációs tartalék alacsonyabb, mint a kutyában, ami azt jelenti, hogy a kutyavizsgálatokban végzett eredmények alapján alá lehet becsülni egy gyógyszer proaritmiás hatásait.
Results in English
We have developed a new tachypaced chronic atrial fibrillation dog model (ATR). In dog ATR atrial myocytes Ito slightly downregulated, while IK1 upregulated. We have reported the clear presence of a ligand independent constitutively activated IKACh current in the dog ATR cells, which plays an important role in the atrial remodelling. We have investigated the effects of a novel IKur blocker substance XEND010, and we have concluded that due to its selectively IKur blocking effects, possess a strong Class III atrial selective antiarrhythmic potency. We have reported that administration of extremely high concentration of diclofenac (as for top athletes) attenuated RR, which may increase proarrhythmic tendency. We have showed that the racemic R-L3 compound, ZS 1271B is a potent IKs activator, which make it suitable for testing the antiarrhythmic property of the IKs activator drugs. We have observed that the antianginal drugs ivabradine and ranolazine possess also strong use dependent Na-channel blocking properties. We have reported that the Ca activated K+ channels contributed importantly to cardiac repolarization remodelling. By testing the novel NCX blocker drug ORM-10103, we clearly demonstrated that NCX blockade indeed have strong antiarrhythmic effect. We have reported that repolarization reserve in human myocardium is less than that observed in the dog, ie., the proarrhythmic effect several cardiac drugs can be underestimated in human based on experiments performed in dog.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=82079
Decision
Yes





 

List of publications

  
N Jost, Zs. Kohajda, A. Kristóf, P. P. Kovács, Z. Husti, V. Juhász, L. Kiss, A. Varró, L. Virág, I. Baczkó: Atrial remodelling and novel pharmacological strategies for antiarrgythmic therapy in atrial fibrillation, Current Medicinal Chemistry, 18, 3675-3694, 2011
Virág L, Jost N, Papp R, Koncz I, Kristóf A, Kohajda Zs, Harmati G, Carbonell-Pascual B, Ferrero JM (Jr), Papp Jgy, Nánási PP, Varró A: Analysis of the contribution of Ito to repolarization in canine ventricular myocardium, Bitish Journal of Pharmacology, 164, 93–105, 2011
Muntean DM, Kohajda, Fazekas T, Jost N: Atrial remodeling in permanent atrial fibrillation: Mechanisms and pharmacological implications, J Clinical & Experimental Cardiology, 4:273, doi: 10.4172/2155-9880.1000273, 2013
V. Szuts, D. Menesi, G.L. Puskas, A. Zvara, N. Houshmand, N. Jost, L. Virag, J.G. Papp, A. Varro: Both two-pore channels and Kir2.x channels contributes for altered IK1 current in cardiomyopathy, Cardiovascular Research, 93 (Suppl 1) S23, 2012
Kohajda Z, Kristóf A, Virág L, Husti Z, Juhász V, Chadaide Sz, Sághy L, Baczkó I, Varró A, Jost N: A tranziens kifelé haladó, befelé egyenirányító és acetilkolin-szenzitív káliumáramok vizsgálata normál szinuszritmusú és kísérletes permanens pitvarfibrillációs kutyamodellen, Cardiologia Hungarica, 41, SupplF, F34, 2011
Jost N, Muntean DM: Atrial remodeling in atrial fibrillation. Mechanism and implications, Conference and Advanced Translational Research Workshop. Chronic Diseases-From Pathogenesis to Therapy. Conference Proceedings. Eds. Muntean D, Fira-Mladinesci O, 2012
Jost N, Muntean DM: Atrial remodeling in atrial fibrillation. Mechanism and implications, Conference and Advanced Translational Research Workshop. Chronic Diseases-From Pathogenesis to Therapy. Conference Proceedings. Eds. Muntean D, Fira-Mladinescu O, 2012
T Szél, I Koncz, N Jost, I Baczkó, Z Husti, L Virág, A Bussek, E Wettwer, U Ravens, J Gy Papp, A Varró.: Class I/B antiarrhythmic property of ranolazine, a novel antianginal agent, in dog and human cardiac preparations, European Journal of Pharmacology, 662, 31-39, 2011
I. Koncz, T. Szél, M. Bitay, E. Cerbai, K. Jaeger, F. Fülöp, N. Jost, L. Virág, P. Orvos, L. Tálosi, A. Kristóf, I. Baczkó, J Gy. Papp, A. Varró: Electrophysiological effects of ivabradine in dog and human cardiac preparations: potential antiarrhythmic actions, European Journal of Pharmacology, 668, 419-426, 2011
Mozos I, Hancu M, Jost N.: Isointegral body surface maps and left ventricular hypertrophy in post-infarction heart failure patients, Acta Physiologica Hungarica, 99(1), 18–24, 2012
Kristóf A, Husti Z, Koncz I, Kohajda Z, Szél T, Juhász V, Biliczki P, Jost N, Baczkó I, Papp JGy, Varró A, Virág L.: Diclofenac prolongs repolarization in ventricular muscle with impaired repolarization reserve., PLoS ONE 7(12): e53255. doi:10.1371/journal.pone.0053255, 2012
Corici C, Kohajda Z, Kristóf A, Horváth A,Virág L, Szél T, Nagy N, Szakonyi Zs, Fülöp F, Muntean DM, Varró A, Jost N.: R-L3 enantiomers have adverse modulating effects on IKs in rabbit ventricular myocytes, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, epub, doi:10.1139/cjpp-2012-0407, 2013
Jost N, Nagy N, Kohajda Z, Horváth A, Corici C, Acsai K, Biliczki P, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Toth A, Papp JGy, Varró A, Virág L: ORM-10103, a novel specific inhibitor of the sodium/calcium exchanger, decreases early and delayed afterdepolarization in the canine heart., British Journal of Pharmacology, 170:768-778, 2013
Jost N, Virág L, Comtois P, Ördög B, Szűts V, Seprényi Gy, Bitay M, Kohajda Zs, Koncz I, Nagy N, Szél T, Magyar J, Kovács M, Puskás LG, Lengyel Cs, Wettwer E, Ravens U, Nanasi PP, Papp JGy, Varró A, Nattel S: Ionic mechanisms limiting cardiac repolarization-reserve in humans compared to dogs, Journal of Physiology, 591 (17), 4189–4206, 2013
Szűts V, Ménesi Z, Varga-Orvos Z, Zvara A, Houshmand N, Bitay M, Bogáts G, Virág L, Baczkó I, Szalontai B, Geramipoor A, Cotella D, Wettwer E, Ravens U, Deák F, Puskás LG, Papp, JG, Kiss I, Varró A, Jost N: Altered expression of genes for Kir ion channels in dilated cardiomyopathy, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 91(8), 648-656, 2013
Nagy N, Acsai K, Kormos A, Sebők Zs, Farkas AS, Jost N, Nánási PP, Papp JGy, Varró A, Tóth A: [Ca2+]i-induced augmentation of the inward rectifier potassium current (IK1) in canine and human ventricular myocardium., Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 465, 1621–1635, 2013
Kohajda Z, Kristóf A, Kovács PP, Virag L, Varro A, Jost N: The properties of the transient outwrad and ultra-rapid delayed rectifier potassium currents in canine atrial myocytes, Cardiovascular Research, 87, S51, 2010
Jost N., Kohajda Zs., Kovács P.P., Kristóf A., Virág L., Baczkó I., Varró A: Properties of the transient outward, ultra-rapid delayed rectifier and acetylcholine sensitive potassium currents in atrial myocytes from dogs in SR and AF, Journal für Kardiologie, 19, SupplA, 36, 2010
Kohajda Z, Kristóf A, Virág L, Husti Z, Juhász V, Chadaide Sz, Sághy L, Baczkó I, Varró A, Jost N: A tranziens kifelé haladó, befelé egyenirányító és acetilkolin-szenzitív káliumáramok vizsgálata normál szinuszritmusú és kísérletes permanens pitvarfibrillációs kutyamod, Cardiologia Hungarica, 41, SupplF, F34, 2011
Kristóf A, Kohajda Z, Szél T, Husti Z, Baczkó I, Varró A, Jost N, Virág L: A tranziens kifelé haladó káliumáram kutya pitvari preparátumokon, Cardiologia Hungarica, 41, SupplF, F35, 2011
N Jost, Zs. Kohajda, A. Kristóf, P. P. Kovács, Z. Husti, V. Juhász, L. Kiss, A. Varró, L. Virág, I. Baczkó: Atrial remodelling and novel pharmacological strategies for antiarrgythmic therapy in atrial fibrillation, Current Medicinal Chemistry, 18, 3675-3694, 2011
T Szél, I Koncz, N Jost, I Baczkó, Z Husti, L Virág, A Bussek, E Wettwer, U Ravens, J Gy Papp, A Varró.: Class I/B antiarrhythmic property of ranolazine, a novel antianginal agent, in dog and human cardiac preparations, European Journal of Pharmacology, 662, 31-39, 2011
Fazekas T, Bogáts G, Csanádi Z, Jost N, Lőrincz I (szerkesztők): Pitvarfibrilláció. A szívizomsejttől a betegágyig, Klinikai Bizonyítékok sorozat, Medicina Kiadó, Budapest, p 556; (ISBN: 978-963-226-303-8), 2010
Jost Norbert, Fazekas Tamás: Pitvari (elektromos, kontraktilis és strukturális) remodelling, pp 91-138 In. Fazekas T, Bogáts G, Csanádi Z, Jost N, Lőrincz (szerk): Pitvarfibrilláció. A szívizosejttől a betegágyig. Medicina Kiadó, Budapest, 2010
Jost Norbert, Fazekas Tamás: A pitvarfibrilláció genetikája, pp 139-157, In. Fazekas T, Bogáts G, Csanádi Z, Jost N, Lőrincz (szerk): Pitvarfibrilláció. A szívizosejttől a betegágyig. Medicina Kiadó, Budapest, 2010
Husti Z, Chadaide2 Sz, Kohajda Z, Juhasz V, Saghy L, Jost N, Varro A, Baczko I: Effects of the IK,ACh blocker tertiapin-Q on chronic atrial tachypacing-induced atrial fibrillation in conscious dogs, Europace, 13, Suppl 3, eur223, 2011
Virág L, Jost N, Papp R, Koncz I, Kristóf A, Kohajda Zs, Harmati G, Carbonell-Pascual B, Ferrero JM (Jr), Papp Jgy, Nánási PP, Varró A: Analysis of the contribution of Ito to repolarization in canine ventricular myocardium, Bitish Journal of Pharmacology, 164, 93–105, 2011
Z. Kohajda, A. Kristóf, C. Corici, L. Virág, DM. Muntean, A. Varró, N. Jost: Novel pharmacological strategies for antiarrhythmic therapy in atrial fibrillation., Treatment Strategies in Cardiology (ed. Laura Hajba; ebook), Vol 3 Issue 2, pp. 50-55, Publisher Cambridge Research Centre, London, UK, 2011
E. Pueyo, A. Corrias, L. Virág, N. Jost, T. Szél, A. Varró, N. Szentandrássy, P.P.Nánási, K. Burrage, B. Rodríguez: A multiscale investigation of repolarization variability and its role in cardiac arrhythmogenesis, Biophysical Journal, 101, 2892-2902, 2011
Mozos I, Hancu M, Jost N.: Isointegral body surface maps and left ventricular hypertrophy in post-infarction heart failure patients, Acta Physiologica Hungarica, 99(1), 18–24, 2012
I. Koncz, T. Szél, M. Bitay, E. Cerbai, K. Jaeger, F. Fülöp, N. Jost, L. Virág, P. Orvos, L. Tálosi, A. Kristóf, I. Baczkó, J Gy. Papp, A. Varró: Electrophysiological effects of ivabradine in dog and human cardiac preparations: potential antiarrhythmic actions, European Journal of Pharmacology, 668, 419-426, 2011
Virág L, A. Kristóf, Z Kohajda, T. Szél, Z Husti, I Baczkó, N Jost, A. Varró: Transient outward potassium current in dog atrial preparations, Cardiovascular Research, 93 (Suppl 1) S103,, 2012
Kohajda Z, A Kristóf, PP Kovács, C Corici, L Virág, V Juhász, Z Husti, I Baczkó, A Varró, N Jost: Properties of the transient outward, ultra-rapid delayed rectifier and acetylcholine-sensitive potassium currents in isolated atrial myocytes from dogs: sinus rhythm and, BMC Pharmacology, 11(Suppl 2): A60, 2011
Jost N, A Kristóf, Z Kohajda, T Szél, Z Husti, I Koncz, V Juhász, I Baczkó, JGy Papp, As Varró, L Virág: Effects of diclofenac on ventricular muscle repolarization: proarrhythmic implications, BMC Pharmacology, 11(Suppl 2): A59, 2011
Kristóf A, Husti Z, Koncz I, Kohajda Z, Szél T, Juhász V, Biliczki P, Jost N, Baczkó I, Papp JGy, Varró A, Virág L.: Diclofenac prolongs repolarization in ventricular muscle with impaired repolarization reserve., PLoS ONE 7(12): e53255. doi:10.1371/journal.pone.0053255, 2012
Ford J, Milnes J, Wettwer E, Christ T, Rogers M, Sutton K, Madge D, Virag L, Jost N, Horvath Z, Matschke K, Varro A, Ravens U: Human electrophysiological and pharmacological properties of XEN-D0101: a novel atrial selective Kv1.5/IKur inhibitor, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 61, 408-415, 2013
Corici C, Kohajda Z, Kristóf A, Horváth A,Virág L, Szél T, Nagy N, Szakonyi Zs, Fülöp F, Muntean DM, Varró A, Jost N.: R-L3 enantiomers have adverse modulating effects on IKs in rabbit ventricular myocytes, Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, epub, doi:10.1139/cjpp-2012-0407, 2013
Jost N, Nagy N, Kohajda Z, Horváth A, Corici C, Acsai K, Biliczki P, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Toth A, Papp JGy, Varró A, Virág L: ORM-10103, a novel specific inhibitor of the sodium/calcium exchanger, decreases early and delayed afterdepolarization in the canine heart., British Journal of Pharmacology, epub, doi: 10.1111/bph.12228, 2013



Back »