Utilization of cell culture techniques and a systems biology approach to develop a model of resistance against targeted therapy agents  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83154
Type PD
Principal investigator Győrffy, Balázs
Title in Hungarian Célzott rákterápiás gyógyszerekkel szembeni rezisztencia vizsgálata sejtkultúra modell segítségével
Title in English Utilization of cell culture techniques and a systems biology approach to develop a model of resistance against targeted therapy agents
Keywords in Hungarian onkológia, célzott terápia, kemorezisztencia, sejtkultúra
Keywords in English oncology, targeted therapy, chemoresistance, cell culture
Discipline
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent HAS-SE Research Group for Peditrics and Nephrology (Office for Research Groups Attached to Universities and Other Institutions)
Starting date 2011-01-01
Closing date 2013-12-31
Funding (in million HUF) 29.475
FTE (full time equivalent) 2.70
state closed project
Summary in Hungarian
A szignáltranszdukciós utakon keresztül ható célzott terápiás gyógyszerekkel a hagyományos kemoterápiás kezelések hatékonyságát messze túl lehet szárnyalni – ha a megfelelő betegben alkalmazzuk őket. Azonban (a KRAS-tól eltekintve) az ezen szerekkel szembeni eleve meglevő, „öröklött” rezisztenciáról még mindig nagyon keveset tudunk. Kutatásaim során az NCI caArray projekt eredményeit szeretném felhasználni, amelynek során 317 sejtvonal globális génexpressziós mérését végezték el. Tüdő adenokarcinóma sejtvonalakból létrehozott panelben fogjuk 7 gyógyszer hatékonyságát lemérni és a sejtvonalakat rezisztensként vagy érzékenyként osztályozni. A génexpressziós adatok segítségével bioinformatikai modellt állítok fel. A Pulmonológiai Klinikával kooperációban gyűjtött, célzott terápiás szerekkel kezelt betegekben RT-PCR segítségével fogjuk a kulcsgének szerepét igazolni. A vizsgálat hátterét kapcsolódó korábbi közleményeim (2005 óta 20+), valamint jelentős sejtkultúra- és bioinformatikai tapasztalatom alapozzák meg. Nemzetközi kollaborációs partnerek fognak további elemzéseket végezni. Az eredményeket tudományos cikkben fogjuk közölni, valamint egyes, kiemelt szereppel bíró géneket további biomarker kutatásokhoz szabadalommal fogunk védeni. Eredményeink a célzott terápiával szembeni rezisztencia jobb megértését és új biomarkerek felfedezését fogják lehetővé tenni.
Summary
New targeted anticancer agents acting over signaling cascade molecules can deliver success rate superior to conventional cytotoxic therapy – when applied in the right patient. However, (except of KRAS) the prediction of pre-existing resistance against these targeted agents is still highly insufficient. I plan to utilize the results of the NCI caArray project where the genome wide gene expression profiles were measured for 317 cancer cell lines in triplicates. A lung adenocarcinoma panel of these cell lines will be cultivated; resistance against a selected set of 7 drugs will be measured and cells will be classified as sensitive or resistant. The already available gene expression profiles of the cell lines will be compared and a bioinformatical model of the resistance will be set up. Lung cancer samples collected in cooperation with the Pulmonolgy Department will be used to validate the top discriminative genes by TaqMan arrays on these patients. The study is based on my previous publications (20 related papers since 2005) and my extensive know-how in cell culture and bioinformatics. The results will be published as a journal paper. Additional exploitation will be conducted by international cooperation partners. Individual genes contributing to resistance at a high level might be patented for biomarker research. The results will enable to better understand the resistance and to find new biomarkers for the investigated drugs.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Jelátviteli utak gátlásán keresztül ható célzott terápiás szerek alkalmazásával a hagyományos kemoterápiás szerek hatékonyságát jelentősen túl lehet haladni – ha rendelkezésünkre állnak megbízható biomarkerek a betegek megfelelő kiválasztásához. Kutatásaink során genomikus adatok felhasználásával sejtkultúra modellben azonosítottuk öt célzott terápiás szerrel szembeni rezisztencia lehetséges biomarkereit. A sejtkultúrás vizsgálatokat 45 különböző vonalon végeztük, a genomikus adatokhoz Affymetrix DNS gén chipeket használtunk fel. Az eredeti tervtől eltérően nem állt rendelkezésre elegendő tüdő tumoros minta a gének igazolásához, azonban a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikájával folytatott kollaborációban Sunitinibbel kezelt veserákos mintákon meg tudtuk vizsgálni a rezisztencia génjeinek klinikai szerepét is. A kutatási tervben tervezett mindkét közlemény (egy összefoglaló referátum és egy experimentális közlemény) nyomtatásban is megjelent (Mihály, Győrffy és mtsaik, Current Cancer Drug Targets, 2012 és Pénzváltó, Győrffy és mtsaik, PLoS One, 2013). A kutatás során emellett kilenc olyan további folyóiratcikk készült, ami az OTKA támogatáshoz is kapcsolódott (ezek között egy Cell Reports cikk).
Results in English
By targeting cancer signal transduction pathways we can significantly surpass the efficiency of conventional chemotherapy agents – provided we have robust biomarker to select those patients who are likely to benefit from the targeted agent. In our study we utilized genome-level data generated by Affymetrix gene chips in 45 different cancer cell lines to pinpoint genes correlated to resistance against five targeted therapy agents. In contrast to the original work plan we did not had sufficient number of lung cancer samples to validate our model. However, by initiating a collaboration with the Dept. of Urology of the Semmelweis University, we acquired a cohort of Sunitinib-treated renal cell cancer samples and validated a set of genes in these. Both publications planned in the original grant application (one review paper and one experimental paper) have been published (Mihály, Győrffy et al, Current Cancer Drug Targets, 2012 and Pénzváltó, Győrffy et al, PLoS One, 2013). In addition, nine different papers have been published related to the OTKA project (including a paper published in Cell Reports).
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83154
Decision
Yes





 

List of publications

  
Zsófia Pénzváltó , Bálint Tegze, A. Marcell Szász, Zsófia Sztupinszki, István Likó, Attila Szendrői, Reinhold Schafer, Balázs Győrffy: Identifying Resistance Mechanisms against Five Tyrosine Kinase Inhibitors Targeting the ERBB/RAS Pathway in 45 Cancer Cell Lines, PLoS One, 2013
Jane D. Holland, Balázs Győrffy , Regina Vogel, Klaus Eckert, Giovanni Valenti, Liang Fang, Philipp Lohneis, Sefer Elezkurtaj, Ulrike Ziebold, and Walter Birchmeier: Combined Wnt/β-Catenin, Met, and CXCL12/CXCR4 Signals Characterize Basal Breast Cancer and Predict Disease Outcome, Cell Reports, 2013
Mihály Zsuzsanna, Kormos Máté, Lánczky András, Dank Magdolna, Budczies Jan, Szász A Marcell, Győrffy Balázs: A meta-analysis of gene expression-based biomarkers predicting outcome after tamoxifen treatment in breast cancer, Breast Cancer Res Treat, 2013
Nagy Gyula Richárd, Győrffy Balázs, Nagy Bálint, Rigó János Jr: Lower risk for Down syndrome associated with longer oral contraceptive use: a case – control study of women of advanced maternal age presenting for prenatal diagnosis, Contraception, 2013
Ingrid Petrič, Balázs Ligeti, Balázs Győrffy, Sándor Pongor: Biomedical Hypothesis Generation by Text Mining and Gene Prioritization, Protein & Peptide Letters, 2013
Bockmayr M, Klauschen F, Győrffy B, Denkert C, Budczies J: New network topology approaches reveal differential correlation patterns in breast cancer, BMC Systems Biology, 2013
Magnani L, Stoeck A, Zhang X, Lánczky A, Mirabella AC, Wang TL, Győrffy B, Lupien M: Genome-wide reprogramming of the chromatin landscape underlies endocrine therapy resistance in breast cancer, PNAS, 2013
Szász AM, Eklund AC, Li Q, Sztupinszki Z, Tőkés AM, Rowan A, Székely B, Kiss A, Szendrői M, Győrffy B, Szállási Z, Swanton C, Kulka JMalek A, Győrffy B, Catapano CV, Schäfer R: The CIN4 chromosomal instability qPCR classifier defines tumour aneuploidy and stratifies outcome in grade 2 breast cancer, PLoS One, 2013
Fekete T, Rásó E, Pete I, Tegze B, Liko I, Munkácsy G, Sipos N, Rigó J, Győrffy B: Meta-analysis of gene expression profiles associated with histological classification and survival in 829 ovarian cancer samples, Int J Cancer, 2012
Tegze B, Szállási Z, Haltrich I, Pénzváltó Z, Tóth Z, Likó I, Győrffy B: Parallel Evolution under Chemotherapy Pressure in 29 Breast Cancer Cell Lines Results in Dissimilar Mechanisms of Resistance, PLoS One, 2012
Győrffy Balázs, Lánczky András, Szállási Zoltán: Expanding an online tool for genome-wide validation of survival-associated biomarkers in breast and ovarian cancer using microarray data of 3,862 patients, San Antonio Breast Cancer Symposium, 2011
Győrffy Balázs, Benke Zsombor, Lánczky András, Weltz Boglárka, Tímár József , Schäfer Reinhold: Az emlőtumor progressziójának és receptorstátuszának előrejelzése microarray adatok alapján, Magyar Patológus Konferencia, 2011
Győrffy B, Benke Z, Lánczky A, Balázs B, Szállási Z, Timár J, Schäfer R: RecurrenceOnline: an online analysis tool to determine breast cancer recurrence and hormone receptor status using microarray data, Breast Can Res Treat, 2012
Mihály Z, Sztupinszki Z, Surowiak P, Győrffy B: A comprehensive overview of targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma, Curr Cancer Drug Targets, 2012
Győrffy B, Lánczky A, Szállási Z: Implementing an online tool for genome-wide validation of survival-associated biomarkers in ovarian-cancer using microarray data of 1287 patients, Endocrine-Related Cancer, 2012
Budczies J, Klauschen F, Sinn BV, Győrffy B, Schmitt WD, Darb-Esfahani S, Denkert C: Cutoff finder: a comprehensive and straightforward web application enabling rapid biomarker cutoff optimization, PLoS One, 2012
Porter DC, Farmaki E, Altilia S, Schools GP, West DK, Chen M, Chang DB, Puzyrev AT, Lim C, Rokow-Kittell R, Friedhoff RT, Papavassiliou AG, Kalurupalle S, Hurteau G, Shi J, Baran PS, Győrffy B, Wentland MP, Broude EV, Kiaris H, Roninson IB: CDK8 mediates chemotherapy-induced tumor-promoting paracrine activities, PNAS, 2012
Budczies J, Denkert C, Müller BM, Brockmöller SF, Klauschen F, Györffy B, Dietel M, Richter-Ehrenstein C, Marten U, Salek RM, Griffin JL, Hilvo M, Orešič M, Wohlgemuth G, Fiehn O: Remodeling of central metabolism in invasive breast cancer compared to normal breast tissue - a GC-TOFMS based metabolomics study, BMC Genomics, 2012
3. Halon A, Nowak-Markwitz E, Donizy P, Matkowski R, Maciejczyk A, Gansukh T, Győrffy B, Spaczynski M, Zabel M, Lage H, Surowiak P: Enhanced Immunoreactivity of TIMP-2 in the Stromal Compartment of Tumor as a Marker of Favorable Prognosis in Ovarian Cancer Patients, J Histochem Cytochem, 2012
Győrffy B, Weltz B, Benke Zs, Tímár J, Sztupinszky Zs, Schäfer R: Independent validation of recurrence online using 1,638 breast cancer microarray samples, Cancer Res, 2012
Győrffy B, Lánczky A: Enabling biomarker validation in breast cancer molecular subtypes: sensitivity and specificity of array-based subtype classification in 983 patients, Cancer Res, 2012
Mihály Zs, Pénzváltó Zs, Győrffy B: Trastuzumab rezisztenciát előrejelző biomarkerek kutatása genom expressziós vizsgálatok alapján, Orvostovábbképző Szemle, 2012
Kulka J, Tőkés AM, Kenessey I, Kis I, Phan HL, RÓna Á, Selmeci T, Győrffy B, Szász AM: Prognosztikus vizsgálatok ösztrogén receptor pozitív emlőcarcinomákban, Orvostovábbképző Szemle, 2012
Győrffy B, Santarpia L: Activation of specific genes in p53 mutant tumors correlates with shorter survival in breast cancer patients, Orvostovábbképző Szemle, 2012
Pénzváltó Zs, Tegze B, Szász AM, Szendrői A, Győrffy B: Az ErbB/Ras útvonalon ható öt tirozin-kináz inhibitorral szembeni rezisztencia mechanizmusok azonosítása, Eur J of Fetal Med and Genomics, 2012
Győrffy B: Biomarker-validáció az emlőtumor molekuláris altípusaiban: chip alapú osztályozás szenzitivitása és specificitása 983 beteg adatai alapján, Eur J of Fetal Med and Genomics, 2012
Pénzváltó Zs, Tegze B, Szasz AM, Schäfer R, Győrffy B: Identifying resistance biomarkers against five clinically approved tyrosine kinase inhibitors in 45 cell lines, J Clin Oncol, 2012
Győrffy B, Lánczky A, Szállási Z: Online biomarker validation of survival-associated biomarkers in breast and ovarian cancer using microarray data of 3,862 patients, J Clin Oncol, 2012
Halon A, Nowak-Markwitz E, Donizy P, Matkowski R, Maciejczyk A, Gansukh T, Győrffy B, Spaczynski M, Zabel M, Lage H, Surowiak P: Enhanced Immunoreactivity of TIMP-2 in the Stromal Compartment of Tumor as a Marker of Favorable Prognosis in Ovarian Cancer Patients, J Histochem Cytochem, 2012
Mihály Zsuzsanna, Győrffy Balázs: HER2-pozitív emlőtumorok célzott terápiájában alkalmazott szerek és a terápiás válasz előrejelzése, Magyar Onkológia, 2013
Mihály Zsuzsanna, Győrffy Balázs: Improving Pathological Assessment of Breast Cancer by Employing Array-Based Transcriptome Analysis, Microarrays, 2013
Győrffy B: A tamoxifen kezelés utáni várható túlélés biomarkereinek metaanalízise transzkriptomikus adatok felhasználásával, MAGYOT Kongresszusi Absztrakt füzet, 2013
Győrffy B: Determination of lymph node status using the primary tumor's gene expression signature,, Cancer Res, 2013
Győrffy B: Classification using dynamic re-discovery of the strongest prognostic features in each analysis outperforms static gene expression signatures for prognostic prediction in breast cancer, Cancer Res, 2013
Győrffy B, Lánczky A: An online tool for the validation of survival-predicting biomarkers in non small-cell lung cancer using microarray data of 1,329 patients, AACR program book, 2013



Back »