Development and investigation of new type of contrast agents. On the safe use of lanthanides and transition metals in medical diagnosis.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83253
Type PD
Principal investigator Kálmán, Ferenc
Title in Hungarian Új típusú kontrasztanyagok fejlesztése és vizsgálata. A lantanoidák és átmenetifémek biztonságos alkalmazása az orvosi diagnosztikában.
Title in English Development and investigation of new type of contrast agents. On the safe use of lanthanides and transition metals in medical diagnosis.
Keywords in Hungarian lantanoidák, átmenetifémek, biokompatibilis MRI kontrasztanyagok, termodinamikai stabilitás, kinetikai stabilitás, stabilitási állandó
Keywords in English lanthanides, transition metals, biocompatible MRI contrast agents, thermodynamic stability, kinetic stability, stability constant
Discipline
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Physical chemistry
Panel Chemistry 1
Department or equivalent Department of Physical Chemistry (University of Debrecen)
Starting date 2010-10-01
Closing date 2013-09-30
Funding (in million HUF) 22.534
FTE (full time equivalent) 2.39
state closed project
Summary in Hungarian
Az elmúlt évtizedekben a Gd(III)-poliamino-polikarboxilát komplexek a mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) fontos kontrasztanyagaivá váltak, ugyanakkor az utóbbi évek klinikai tapasztalatai rávilágítottak egy az alkalmazásukkal kapcsolatos igen komoly problémára a Nephrogenic Systemic Fibrosisra (NSF), amely a vizsgálatok során alkalmazott kontrasztanyagok disszociációjával hozható kapcsolatba. A kontrasztanyagok biztonságosabb alkalmazásának egyik módja, nagyobb kinetikai stabilitású Gd(III)komplexek előállítása, míg a másik mód biokompatibilis kontrasztanyagok alkalmazása. Ilyen típusú vegyületek alkalmazása a jövőben jelentősen csökkentheti a vizsgálatok során fellépő nemkívánt mellékhatásokat. Mindezen túl, a biológiai komponensek felhasználásával lehetőség nyílik új szervspecifikus kontrasztanyagok fejlesztésére.
A követező néhány évben szeretnék új lantanoida(III)- és endogén, átmenetifém ionokkal (Mn(II), Fe(II), Fe(III)) képződő potenciális kontrasztanyagokat előállítani és elvégezni azok egyensúlyi, kinetikai és relaxációs tulajdonságainak vizsgálatát, valamint az ígéretes komplexek in vivo vizsgálatait. Az elmúlt években sikerült kinetikailag inert átmenetifém komplexeket előállítani, amelyek kisebb módosításokkal igéretes kontrasztanyagokká alakíthatóak. Ezen túlmenően folytatom a kutatást a biokompatibilis Mn(II) tartalmú MRI kontrasztanyagok fejlesztése területén, különös tekinettel az utóbbi időben általunk előállított mangán és apoferritin tartalmú, a máj vizsgálatára alkalmas potenciális kontrasztanyaggal, amely már többféle betegség diagnosztikájában is ígéretesnek mutatkozik.
Summary
During the last decades, the Magnetic Resonance Imaging (MRI) has become one of the most effective medical diagnostic tool in which paramagnetic Gd(III)-poliamino-policarboxylate complexes (DTPA, DOTA and their derivatives) are used for increasing the image contrast. Recently, a new disease has appeared named Nephrogenic Systemic Fibrosis (NSF) which is said to be releated to the dissociation of the contrast agents used in MRI. The safity use of contrast agents can be performed in different ways. One possibility is the modification of the complexes to get contrast agents with higher kinetic stability while another possibility is application of biocompatible contrast agents. In the future, the number of the side effects can be decreased with biocompatible contrast agents in MRI. Furthermore, the organ specificity of the contrast agents can be increased by means of biological components as a ligand/carrier for the metal ions.
For the next 3 years, the aim of my work is to prepare new, potential contrast agenst, containing lanthanides(III), and endogenous metal ions like Mn(II), Fe(II), Fe(III). I want to investigate the thermodynamic, kinetic and relaxometric properties of the these complexes and the in vivo investigations of the promising ones. In the last years, some kinetically inert transition metal complexes have been synthesised which can be turned to effective contrast agents with small modifications.
Additionally, I would like to continue the development of the Mn(II) containing bicompatible MRI contrast agents, principally the investigation of a new completely biocompatible, Mn(II)/Mn(III) and apoferritin containig (Mn-apo) potential contrast agens for the diagnosis of liver diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A pályázat célkitűzései között nagy kinetikai inertséggel rendelkező, Gd(III)-komplexek, mint potenciális MRI kontrasztanyagok vizsgálata, valamint az endogén Mn(II)-iont tartalmazó kontrasztanyagok fejlesztése, a Gd(III)-tartalmúak helyettesítésére szerepelt. A projekt 3 éve alatt számos Gd(III)-komplex vizsgálata történt meg, valamint sikerült olyan Mn(II)-tartalmú anyagokat is előállítani, amelyeknek gyakorlati felhasználása is lehetséges. Vizsgálataink tárgyát képezték a szerkezetükben merevített nyíltláncú ligandumok Gd(III)- és Mn(II)-komplexei (Gd(III)-PTDITA, Mn(II)-CDTA, Mn(II)-CDTA-PYP), illetve olyan makrociklusos Gd(III)-komplexek, amelyek alkalmasak lehetnek a szövetek oxigénhiányos állapotának (hypoxia) jelzésére, vagy olyan F-atomot tartalmazó makrociklusos komplexek, amelyek lehetővé teszik azok 1H- és 19F-MRI módszerrel történő szimultán leképezését. Megtörtént számos makrociklusos ligandum Mn(II)-komplexének vizsgálata is, ami rámutatott a Mn(II)-tartalmú kontrasztanyagok fejlesztésének kihívásaira. Az irodalomban korábban már jellemzett Mn-Apo potenciális kontrasztanyaggal végzett vizsgálatokban kiderült, hogy az alkalmas lehet a hepatocarcinoma, vagy akár a melanoma korai diagnosztikájára. Elvégeztük a természetben előforduló desferrioxamin B és desferricoprogen lantanoida(III)ionokkal kialakuló komplexeinek fiziko-kémiai jellemzését is.
Results in English
The aims of this project were to develop and investigate Gd(III) complexes having high kinetic inertness as potencial MRI contrast agents (CAs), as well as Mn(II) containing ones as alternatives for the Gd(III) based CAs used in clinical practice. During the three year period of the project numerous Gd(III) and Mn(II) complexes have been investigated and some of them found to be good candidates for in vivo applications. The thermodynamic, kinetic and relaxometric properties of Gd(III) and Mn(II) complexes formed with rigidified open-chain ligands have been studied (such as Gd(III)-PTDITA, Mn(II)-CDTA, Mn(II)-CDTA-PYP). Moreover, Gd(III) complex of macrocyclic ligands suitable to detect hypoxic cells as well as dual frequency MRI probes (by measuring 1H and 19F images) have also been prepared and characterized. The physico-chemical characterization of some Mn(II) complexes formed with macrocyclic DOTA and PCTA derivatives has also been carried out. These results show that to find the balance between the acceptable physico-chemical properties of Mn(II) complexes as potential MRI agents is far not an easy task. The earlier published biocompatible Mn-Apo has been tested on hepatocarcinoma and melanoma cells and transgenic mice having these kind of tumors implanted. The results obtained in both cases show that the malignant growth can be detected in early stage. The coordination chemistry of Ln(III)-desferrioxamin B and desferricoprogen systems have also been investigated.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83253
Decision
Yes





 

List of publications

  
Garda Zoltán, Kálmán Ferenc Krisztián, Gacsályi Andrea, Baranyai Zsolt, Tircsó Gyula: A [Mn(CDTA-PYP)]-komplex egyensúlyi, kinetikai és relaxációs sajátságainak vizsgálata, 47. Komplexkémiai Kollokvium, Mátraháza, 2013. május 29-31., 2013
Kálmán FK, Tircsó Gy: Kinetic Inertness of the Mn2+ Complexes Formed with AAZTA and Some Open-Chain EDTA Derivatives, Inorg. Chem., 51, 10065, 2012
Szabó I, Geninatti Crich S, Alberti D, Kálmán FK, Aime S: Mn loaded apoferritin as an MRI sensor of melanin formation in melanoma cells, Chem. Commun., 48, 2436-2438, 2012
Geninatti Crich S, Cutrin JC, Lanzardo S, Conti L, Kálmán FK, Szabó I, Lago NR, Iolascon A, Aime S: Mn-loaded apoferritin: a highly sensitive MRI imaging probe for the detection and characterization of hepatocarcinoma lesions in a transgenic mouse model, Contrast Media Mol. Imaging, 7 (3), 281–288, 2012
Tircsó Gy, Kálmán FK, Pál R, Bányai I, Varga TR, Király R, Lázár I, Québatte L, Merbach AE, Tóth É, Brücher E: Lanthanide Complexes Formed with the Tri- and Tetraacetate Derivatives of Bis(aminomethyl)phosphinic Acid: Equilibrium, Kinetic and NMR Spectroscopic Studies, Eur. J. Inorg. Chem., 2062-2073, 2012
Tei L, Baranyai Zs, Cassino C, Fekete M, Kálmán FK, Botta M: Solution properties of the LnIII complexes of a novel octadentate chelator with rigidified iminodiacetate arms, Dalton Transactions, 41, 12797, 2012
Rojas-Quijano FA, Tircsó Gy, Tircsóné Benyó E, Baranyai Zs, Hoang HT, Kálmán FK, Gulaka PK, Kodibagkar VD, Aime S, Kovács Z, Sherry AD: Synthesis and Characterization of a Hypoxia-Sensitive MRI Probe, Chem. Eur. J., 18 (31), 9669–9676, 2012
Baranyai Zs, Tei L, Giovenzana GB, Kálmán FK, Botta M: Equilibrium and NMR Relaxometric Studies on the s-Triazine-Based Heptadentate Ligand PTDITA Showing High Selectivity for Gd3+ Ions, Inorg. Chem., 51 (4), 2597–2607, 2012
Gyula Tircsó, Zoltán Garda, Ferenc K. Kálmán, Zsolt Baranyai, István Pócsi, György Balla, Imre Tóth: Lanthanide(III) complexes of some natural siderophores: A thermodynamic, kinetic and relaxometric study, J. Inorg. Biochem., 127, 53-61, 2013
Matteo P. Placidi, Mauro Botta, Ferenc K. Kálmán, Gisela E. Hagberg, Zsolt Baranyai, Andreas Krenzer, Alexandria K. Rogerson, Imre Tóth, Nikos K. Logothetis, Goran Angelovski: Aryl-Phosphonate Lanthanide Complexes and Their Fluorinated Derivatives: Investigation of Their Unusual Relaxometric Behavior and Potential Application as Dual Frequency 1H/19F MRI Probes, Chem. Eur. J., 19, 11644-11660, 2013
Tóth I, Garda Z, Kálmán F K, Kovács Z, Tircsó Gy: Kinetic inertness of Mn2+ complexes formed with macrocyclic ligands Pyc-NH2, DO2A and PCTA, EU COST Action D38 Final Meeting, Keble College, Oxford, September 13th-15th, 2011, Abstract Book, 2011
Garda Z., Kálmán F. K., Timári S., Tóth I., Kovács Z., Tircsó Gy.: Mn2+-komplexek kinetikai inertségének hangolása a ligandumok szerkezetének módosításával, XLVI. Komplexkémiai Kollokvium, 2012, Május 21-23, Mátrafüred, Magyarország, 2012




 

Events of the project

  
2019-04-11 15:37:01
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: TTK Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: TTK Fizikai Kémiai Tanszék (Debreceni Egyetem).



Back »