Integrity and dynamics of cellular networks  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83314
Type K
Principal investigator Csermely, Péter
Title in Hungarian Sejthálózatok integritása és dinamikája
Title in English Integrity and dynamics of cellular networks
Keywords in Hungarian hálózat, interaktóm, fehérjeszerkezet, jelátvitel, stressz, adaptáció, öregedés, perturbációs analízis, játékelmélet
Keywords in English network, interactome, protein structure, stress, adaptation, aging, perturbation analysis, spatial games
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Bioinformatics (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Molecular design, de novo design
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Dept. of Molecular Biology (Semmelweis University)
Participants Antalfi, Gergely
Gáspár, Merse Előd
Gyurkó, Dávid
Hódsági, János
Korcsmáros, Tamás
Lu, Yang
Nagy, Richárd
Sőti, Csaba
Szalay, Kristóf
Szilágyi, András
Starting date 2011-07-01
Closing date 2015-08-31
Funding (in million HUF) 39.658
FTE (full time equivalent) 11.55
state closed project
Summary in Hungarian
A biológiai hálózatok kutatása rohamos fejlődésnek indult az elmúlt években. Ennek ellenére a stressz és az öregedés jelenségének a rendszerszemléletű megértése még igen kevéssé megalapozott. A stresszhatásnak kitett hálózatok moduljainak disszociációját mutató előzetes adataink alapján a biológiai hálózatoknak a stresszben, az adaptáció és az öregedés során mutatott változásait fogjuk vizsgálni. A javasolt kutatásokban az alábbi 4 célt tűzzük ki magunk elé:
1. négy hálózati analízisre alkalmas technika kifejlesztése: modulok meghatározása, jelátviteli utak meghatározása, hálózati perturbációt és együttműködést mérő módszerek;
2. a fenti 4 módszerrel 3 fajta biológiai (aminosav, fehérje-fehérje kölcsönhatási és jelátviteli) hálózatnak a stresszben, az adaptáció és az öregedés során mutatott változásainak vizsgálata;
3. új, a stresszel, az adaptációs és öregedési folyamatokkal összefüggő gének jóslása, és a C. elegans modellszervezetben való azonosítása;
4. új gyógyszercélpont jelöltek jóslása.
A tervezett munka számos, a hálózatok szerkezetének és dinamikájának vizsgálatában fontos és új eljárást eredményez. A várható eredmények segíteni fogják a stressz, az adaptáció és az öregedés újfajta, rendszerszemléletű megértését. A projekt új szűrési eljárások kifejlesztését, valamint új, stresszel, adaptációval és az öregedéssel összefüggő gének, és gyógyszercélpont jelöltek azonosítását segíti elő.
Summary
Biological networks gained an increasing importance in the last ten years. However, systems level changes in stress and aging have not been explored. Prompted by our recent data showing a network community disassembly and reassembly as a response of stress, we will use our recently conceived methods for the analysis of network topology and dynamics to assess the behavior of biological networks in stress, adaptation and accumulating damage (aging). In the current proposal we will:
1. develop four analytical techniques: modularization, pathway analysis, network perturbation and spatial game methods;
2. use the above 4 network analysis tools to study the stress, adaptation and aging responses of 3 biological networks: protein structure networks, protein-protein interaction networks and signaling networks;
3. use the results of the above analyses to predict novel stress-, adaptation- and aging-related genes and verify their presence in the C. elegans model system;
4. apply the above network analysis tools and prediction techniques to propose novel drug target candidates.
The proposed project will lead to a number of novel methods for the analysis of network topology and dynamics, will help the system-level understanding of the stress-response, adaptation and aging processes and will lead to the identification of novel screening methods, stress- and aging-related genes and drug target candidates.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Korábbi ModuLand eljárásunk új Cytoscape plug-in-jának (www.modules.linkgroup.hu). használatával felfedeztük, hogy a hálózatok moduljai disszociálnak a stressz során. E jelenséget általánosítva megalkottuk a komplex rendszerek a rigid mag és a plasztikus periféria átmenetein alapuló adaptációjának általános mechanizmusát, amely jelentős kezdeti nemzetközi figyelmet kapott. Új, relatív entrópia minimalizáción alapuló hálózatábrázoló, adat-tömörítő, illetve adat-rendező eljárást fedeztünk fel. Két új, a perturbációk terjedésén és a játékelméleti modellekben mutatott együttműködés-befolyásoló képességen alapuló hálózatos centralitás fogalmat definiáltunk. Kialakítottuk a Turbine hálózatdinamika elemző programcsomagot (www.turbine.hu), amely képes feltárni a komplex rendszerek attraktor-szerkezetét és olyan nódus-csoportokat megtalálni, amelyek e rendszereket az egyik attraktorból (pl. beteg sejt) a másikba (pl. egészséges sejt) viszik át. A Turbine programcsomag hazai és nemzetközi szabadalmi bejelentésre került, hasznosítására hazai és USA start-up cégek alakultak. Definiáltuk a fehérjeszomszédjaikon keresztül ható allonetwork gyógyszerek fogalmát. Kialakítottuk a SignaLink jelátviteli adatbázis felújított változatát (www.signalink.org) és az interaktóm tagjainak szubcelluláris lokalizációját is megmutató ComPPI adatbázist (www.comppi.linkgroup.hu). A kutatás 40 közleményt eredményezett (közlő folyóiratok impaktja összesen 180), amelyre eddig 501 Web-of-Sci idézetet kaptunk.
Results in English
Applying new Cytoscape plug-in of our former ModuLand method we discovered that network modules dissociate during stress. This phenomenon led us to a general adaptation mechanism of complex systems involving transitions of their rigid network core and plastic periphery gaining a significant initial international attention. We discovered a new network visualization, coarse-graining and data ordering method based on relative entropy minimization. We defined two novel network centralities based on perturbation spread and the formation or break of cooperation in social dilemma games. We designed the network dynamics program, Turbine (www.turbine.hu), which discovers the attractor-structure of complex systems, and finds those node sets, whose activation or inhibition drives the system from one attractor (e.g. of a tumor cell) to another (e.g. of a healthy cell). A Hungarian and an international patent application was filed for Turbine, and Hungarian and USA start-up companies were formed for its utilization. We defined the concept of allonetwork drugs, which exert their effects via the neighbors of their targets. We upgraded the SignaLink database (www.signalink.org) and developed the novel ComPPI database (www.comppi.linkgroup.hu) showing the subcellular localization of the interactome nodes. Our research resulted in 40 international publications (with a cumulative impact of the publishing journals totaling 180), which received 501 Web-of-Sci citations by September 2015.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83314
Decision
Yes





 

List of publications

  
Mihalik, Á. és Csermely, P.: Heat shock partially dissociates the overlapping modules of the yeast protein-protein interaction network: a systems level model of adaptation, PLoS Comput. Biol. 7, e1002187, 2011
Nussinov, R., Tsai, C.-J. és Csermely, P.: Allo-network drugs: harnessing allostery in cellular networks, Trends in Pharmacol. Sci. 32, 686-693, címlapsztori, 2011
Arslan, M.A., Chikina, M. Csermely, P. és Sőti, C.: Misfolded proteins inhibit proliferation and promote stress-induced death in SV40-transformed mammalian cells, FASEB J. 26, 766-777, 2012
Spiró, Z. Arslan, M.A., Somogyvári, M., Nguyen, M.T., Smolders, A., Dancsó, B., Németh, N., Elek, Z., Braeckman, B., Csermely, P. és Sőti, C.: RNA interference links oxidative stress to the inhibition of heat stress adaptation, Antiox. Redox Signaling. 17, 890-901, 2012
Papp, D., Csermely, P. és Sőti, C.: A role for SKN-1/Nrf in pathogen resistance and immunosenescence in Caenorhabditis elegans, PLoS Pathogens, 8, e1002673, 2012
Papp, D, Lenti, K., Módos, D., Fazekas, D., Dúl, Z., Türei, D., Földvári-Nagy, L., Nussinov, R., Csermely, P. és Korcsmáros, T.: The NRF2-related interactome and regulome contain multifunctional proteins and fine-tuned autoregulatory loops, FEBS Letters 586, 1795-1802, 2012
Szalay-Bekő, M., Palotai, R., Szappanos, B., Kovács, I.A., Papp, B. és Csermely, P.: ModuLand plug-in for Cytoscape: determination of hierarchical layers of overlapping modules and community centrality, Bioinformatics 28, 2202-2204, 2012
Farkas, I.J., Korcsmáros, T., Kovács, I.A., Mihalik, Á., Palotai, R., Simkó, G.I., Szalay, K.Z., Szalay-Bekő, M., Vellai, T., Wang, S. és Csermely, P.: Network-based tools in the identification of novel drug-targets, Science Signaling 4, pt3, 2011
Csermely, P., Sandhu, K.S., Hazai, E., Hoksza, Z., Kiss, H.J.M., Miozzo, F. Veres, D.V., Piazza, F. és Nussinov, R: Disordered proteins and network disorder in network representations of protein structure, dynamics and function. Hypotheses and a comprehensive review, Curr. Prot. Pept. Sci. 13, 19-33, 2012
Gáspár, E.M. és Csermely, P: Rigidity and flexibility of biological networks, Briefings Funct. Genomics 11, 443-456, 2012
Hegedus, T., Gyimesi, G., Gáspár, E.M., Szalay, K.Z., Gangal, R. és Csermely, P: Potential application of network descriptions for understanding conformational changes and protonation states of ABC transporters, Curr. Pharm. Des. 19, 4155-4172, 2013
Gyurkó, D., Sőti, C., Steták, A. és Csermely, P: System level mechanisms of adaptation, learning, memory formation and evolvability: the role of chaperone and other networks, Curr. Prot. Pept. Sci. 14, nyomtatás alatt, 2013
Sandhu, K. S., Li, G., Poh, H. M., Quek, Y. L., K., Sia, Y. Y., Peh, S. Q., Mulawadi, F. H., Lim, J., Zhang, J., Sikic, M., Menghi, F., Thalamuthu, A., Sung, W. K., Ruan, X., Fullwood, M. J., Liu, E. Csermely, P. Ruan, J.: Large scale functional organization of long-range chromatin interaction networks, Cell Reports, 2, 1207-1219, 2012
Bozoky, B., Savchenko, A., Csermely, P., Korcsmaros, T., Dul, Z., Ponten, F., Szekely, L. and Klein, G.: Novel signatures of cancer associated fibroblasts, Intl. J. Cancer 133, 286-294, 2013
Csermely, P.: The appearance and promotion of creativity at various levels of interdependent networks, Talent Development Excellence, 5, 115-123, 2013
Csermely, P., Korcsmáros, T., Kiss, H.J.M., London, G. and Nussinov, R.: Structure and dynamics of biological networks: a novel paradigm of drug discovery. A comprehensive review, Pharmacol. Therap. 138, 333-408, 2013
Szilágyi, A., Nussinov, R. and Csermely P.: Allo-network drugs: extension of the allosteric drug concept to protein-protein interaction and signaling networks, Curr. Top. Med. Chem. 13, 64-77, 2013
Csermely P. Nussinov, R. and Szilágyi, A.: From allosteric drugs to allo-network drugs: State of the art and trends of design, synthesis, and computational methods, Curr. Top. Med. Chem. 13, 1-4, 2013
Fazekas, D. Koltai, M., Türei, D., Módos, D., Pálfy, M., Dúl, Z., Zsákai, L., Szalay-Bekő, M., Lenti, K., Farkas, I.J., Vellai, T., Csermely, P. and Korcsmáros, T.: SignaLink 2 – A signaling pathway resource with multi-layered regulatory networks, BMC Systems Biology 7, 7, 2013
Türei, D., Papp, D., Fazekas, D., Földvári-Nagy, L., Módos, D., Lenti, K., Csermely, P. and Korcsmaros, T.: NRF2-ome, an integrated web resource to discover protein interaction and regulatory networks of NRF2, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 737591, 2013
Korcsmaros, T. Dunai, Z.A., Vellai, T. and Csermely, P.: eaching the bioinformatics of signaling networks - an integrated approach to facilitate multidisciplinary learning, Briefings Bioinformatics, nyomtatás alatt, 2013
Simko, G.I. és Csermely, P.: Nodes having a major influence to break cooperation define a novel centrality measure: game centrality, PLoS ONE 8, e67159, 2013
Szalay, K. Z. and Csermely, P.: Perturbation centrality: a novel centrality measure obtained by the general network dynamics tool, Turbine, preprint: http://arxiv.org/abs/1305.2496, 2013
Nussinov, R., Ma, B., Tsai, C-J and Csermely, P.: Allosteric conformational barcodes direct signaling in the cell, Structure, in press, 2013
Gyurko, D.M., Veres, D.V., Modos, D., Lenti, K., Korcsmaros, T. and Csermely, P.: Adaptation and learning of molecular networks as a description of cancer development at the systems-level: Potential use in anti-cancer therapies, Seminars in Cancer Biology, nyomtatás alatt, 2013
Kubisch, J., Türei, D., Földvári-Nagy, L., Dunai, Z.A., Zsákai, L., Varga, M., Vellai, T., Csermely, P. and Korcsmáros, T.: Complex regulation of autophagy in cancer – integrated approaches to discover the networks that hold a double-edged sword, Seminars in Cancer Biology, nyomtatás alatt, 2013
Csermely, P., Korcsmáros T.: Cancer-related networks: a help to understand, predict and change malignant transformation, Seminars in Cancer Biology, nyomtatás alatt, 2013
Nguyen, M. T., Csermely, P. és Sőti, C.: Hsp90 chaperones PPARγ and regulates differentiation and survival of 3T3-L1 adipocytes, Cell Death Diff. 20, 1654-1663, 2013
Korcsmaros, T. Dunai, Z.A., Vellai, T. and Csermely, P.: eaching the bioinformatics of signaling networks - an integrated approach to facilitate multidisciplinary learning, Briefings Bioinformatics 14, 618-632, 2013
Szalay, K. Z. and Csermely, P.: Perturbation centrality and Turbine: a novel centrality measure obtained using a versatile network dynamics tool, PLoS ONE 8, e78059, 2013
Nussinov, R., Ma, B., Tsai, C-J and Csermely, P.: Allosteric conformational barcodes direct signaling in the cell, Structure 21, 1509-1521, 2013
Gyurko, D.M., Veres, D.V., Modos, D., Lenti, K., Korcsmaros, T. and Csermely, P.: Adaptation and learning of molecular networks as a description of cancer development at the systems-level: Potential use in anti-cancer therapies, Seminars in Cancer Biology 23, 262-269, 2013
Kubisch, J., Türei, D., Földvári-Nagy, L., Dunai, Z.A., Zsákai, L., Varga, M., Vellai, T., Csermely, P. and Korcsmáros, T.: Complex regulation of autophagy in cancer – integrated approaches to discover the networks that hold a double-edged sword, Seminars in Cancer Biology 23, 252-261, 2013
Csermely, P., Korcsmáros T.: Cancer-related networks: a help to understand, predict and change malignant transformation, Seminars in Cancer Biology 23, 209-212, 2013
Gyurkó, D., Sőti, C., Steták, A. és Csermely, P.: System level mechanisms of adaptation, learning, memory formation and evolvability: the role of chaperone and other networks, Curr. Prot. Pept. Sci. 15, 171-188, 2014
Szalay, K.Z., Nussinov, R. és Csermely, P.: Attractor structures of signaling networks: Consequences of different conformational barcode dynamics and their relations to network-based drug design, Molecular Informatics 33, 463-468, 2014
Csermely, P., Hódsági, J., Korcsmáros, T., Módos, D., Perez-Lopez, A.R., Szalay, K., Veres, D.V., Lenti, K., Wu, L.Y. és Zhang, X.S.: Cancer stem cells display extremely large evolvability: alternating plastic and rigid networks as a potential mechanism. Network models, novel therapeutic target strategi, Seminars in Cancer Biology, nyomtatás alatt, 2014
Földvári-Nagy, L., Ari, E., Csermely, P., Korcsmáros, T. és Vellai, T.: Starvation-response may not involve Atg1-dependent autophagy induction in nonunikont parasites, Scientific Reports 4, 5829, 2014
Csermely, P., London, A., Wu, L.-Y. és Uzzi, B.: Structure and dynamics of core-periphery networks, J. Complex Networks 1, 93-123, 2013
Gershenson, C., Csermely, P., Erdi, P., Hofkirchner, W., Knyazeva, H, Laszlo, A. és Thurner, S.: The past, present and future of cybernetics and systems research, Systems 1, 4-13, 2013
Csermely, P., Mihalik, A., Vassy, Z. és London, A.: Crisis responses and crisis management: What can we learn from biological networks?, Systema 2, 23-27, 2014
Csermely, P., Hódsági, J., Korcsmáros, T., Módos, D., Perez-Lopez, A.R., Szalay, K., Veres, D.V., Lenti, K., Wu, L.Y. és Zhang, X.S.: Cancer stem cells display extremely large evolvability: alternating plastic and rigid networks as a potential mechanism. Network models, novel therapeutic target strategi, Seminars in Cancer Biology 30, 42-51, 2015
Veres, D.V., Gyurko, M.D., Thaler, B., Szalay, K., Fazekas, D., Korcsmaros, T. és Csermely, P.: ComPPI: a cellular compartment-specific database for protein-protein interaction network analysis, Nucleic Acids Res. 43, D485-D493, 2015
Gyurkó, M. D., Steták, A., Sõti, C. és Csermely, P.: Multitarget network strategies to influence memory and forgetting: The Ras/Mapk pathway as a novel option., Mini Rev. Med. Chem. 15, 696-704, 2015
Türei, D., Földvári-Nagy, L., Fazekas, D., Módos, D., Kubisch, J., Kadlecsik, T., Demeter, A., Lenti, K., Csermely, P., Vellai, T. és Korcsmáros, T.: Autophagy Regulatory Network – a systems-level bioinformatics resource for studying autophagy components and their regulation, Autophagy 11, 155-165, 2015
Perez-Lopez, A. R., Szalay, K.Z., Türei, D., Módos, D., Lenti, K., Korcsmáros, T. és Csermely, P.: Targets of drugs are generally, and targets of drugs having side effects are specifically good spreaders of human interactome perturbations, Sci. Rep. 5, 10182, 2015
Alexeyenko, A., Alkasalias, T., Pavlova, T., Szekely, L., Kashuba, V., Rundqvist, H., Wiklund, P., Egevad, L., Csermely, P., Korcsmaros, T., Guven, H. és Klein, G.: Confrontation of fibroblasts with cancer cells in vitro: gene network analysis of transcriptome changes and differential capacity to inhibit tumor growth, J. Exp. Clin. Canc. Res. 34:62, 2015
Kovács, I.A. Mizsei, R. és Csermely P.: A unified data representation theory for network visualization, ordering and coarse-graining, Scientific Reports 5, 13786, 2015




 

Events of the project

  
2014-10-10 20:27:50
Résztvevők változása
2014-05-27 14:12:52
Résztvevők változása
2013-10-01 14:11:30
Résztvevők változása
2012-09-14 15:30:53
Résztvevők változása
2012-02-01 20:56:16
Résztvevők változása
2011-08-23 13:04:55
Résztvevők változása



Back »