NOVEL STRATEGIES IN THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY: NEW PHARMACOLOGIAL TARGETS AND PATHOMECHANISMS  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83431
Type PD
Principal investigator Fekete, Andrea
Title in Hungarian ÚJ PATOMECHANIZMUSOK ÉS KEZELÉSI CÉLPONTOK A DIABÉTESZES NEFROPÁTIA MEGELŐZÉSÉBEN ÉS TERÁPIÁJÁBAN
Title in English NOVEL STRATEGIES IN THE TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY: NEW PHARMACOLOGIAL TARGETS AND PATHOMECHANISMS
Keywords in Hungarian diabéteszes nefropátia, renin-angiotenzin rendszer, nitrogén-monoxid, asszimetrikus-dimetil-arginin
Keywords in English diabetic nephropathy, renin-angiotensin system, nitric-oxide, assymetric-dimethyl-arginine
Discipline
Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences)90 %
Ortelius classification: Nephrology
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Diabetology
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent 1st Dept. of Pediatrics (Semmelweis University)
Starting date 2010-10-01
Closing date 2013-09-30
Funding (in million HUF) 13.986
FTE (full time equivalent) 2.10
state closed project
Summary in Hungarian
A diabétesz mellitusz (DM) világszerte a populáció majdnem 3%-át érinti. A diabéteszes nefropátia a felnőttkori veselégtelenség vezető oka, a megnövekedett kardiovaszkuláris (CV) kockázat fokozott mortalitáshoz vezet. Magától értetődik tehát, hogy a DM szövődményeinek csökkentése, ill. a rizikócsoportba tartozó betegek mielőbbi felismerése egészségügyi, gazdasági és társadalmi szempontból is kiemelt jelentőségű.
A nitrogén-monoxid (NO) hiány és a krónikus vesebetegségek kialakulása közötti összefüggés ismert. Az asszimetrikus dimetil-arginin (ADMA)-ról, mely a NO szintáz (NOS) endogén inhibitora a kimutatták, hogy emelkedett szintje a CV betegségek független rizikófaktora és hajlamosít más makrovaszkuláris szövődmények kialakulására. Az ADMA-t bontó DDAH enzim szerepe a vaszkuláris remodelling-ben is bizonyított, mivel növeli számos angiopoetikus faktor expresszióját.
Az NO hiány és hiperglikéma fokozza a szérum glukokortikoid-indukált kináz (SGK1) termelődését is. Az SGK1, a renális tubuláris glükozúria serkentésével fontos tényezője lehet a diabéteszes nefropátia kialakulásának. Az SGK1 expressziója hipertóniában is emelkedett, ami szintén a diabéteszes betegek fokozott CV kockázatához és a veseműködés beszűküléséhez vezet.
Kísérleteinkben különböző renin-angiotenzin-aldoszteron (RAAS) gátlók (ACE inhibitor–enalapril, ARB-lozartán, renin inhibitor-aliskiren, és aldoszteron gátló-eplerenon és spironolakton) az NO-ADMA rendszerre kifejtett hatás vizsgáljuk in vivo 1-es és 2 típusú DM állatmodelljén. A hiperglikémia és az inzulinopénia hatásának elkülönítésére kísérleteinket hiperglikémiás proximális tubulussejt tenyészeten is elvégezzük.
Vizsgálataink célja az emelkedett ADMA szint, mint a diabéteszes nefropátia független rizikófaktorának azonosítása, illetve az ADMA-NO rendszer szerepének feltérképezése. A lehetséges új terápiás célpontok felfedezése (pl. PRMT-1, SGK1 gátlók, vagy DDAH aktivátorok) új gyógyszerek kifejlesztését segítheti elő és hozzájárulhat a vesekárosodás progressziójának, ill. a CV szövődmények kialakulásának megelőzéséhez.
Summary
Diabetes mellitus (DM) is a global challenge affecting nearly 3% of the population, diabetic nephropathy is the main cause of renal transplantation, associated cardiovascular (CV) events increase mortality. Therefore the identification of patients with higher risk of developing diabetic complications and the reduction of these risk factors has enormous social and economical impact, since diabetes is a major drain on health - and productivity-related resources for healthcare systems.
Elevated plasma asymmetric dimethylarginine (ADMA), which is an endogenous inhibitor of nitric oxide (NO) is emerging as a major risk factor for CV morbidity and mortality in DM. It also predicts the progression of renal failure and macrovascular compliations in diabetic patients. DDAH, which metabolizes ADMA is implicated also in vascular remodeling since it increases the expression for potent angiogenetic factors.
Nitric oxide (NO) deficiency and hyperglycemia is also associated with increased serum glucocorticoid-inducible kinase (SGK1) expression. SGK1 which regulates renal Na transport presumably plays an important part in the development of diabetic nephropathy by stimulating renal tubular glucosuria and deposition of matrix proteins. Moreover increased SGK1 epxression is associated with hypertension, which is an independent risk factor of CV events in diabetic patients.
Here we investigate the effect of various renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockers (ACE inhibitor–enalapril, ARB-losartan, renin inhibitor-aliskiren, and aldosteron antagonists-eplerenone and spironolactone),on the NO-ADMA pathophysiology in cell culture and diabetic type 1 and type 2 rodent models.
This study will allow the evaluation of the role of high ADMA and low DDAH level as risk factors in diabetic patients. Interventions that boost DDAH activity or inhibit PRMT-1 may become novel therapeutic strategies for preventing CV events and progression of kidney disease in DM. Accordingly new drugs targeting SGK1 might favorably influence the occurrence and course of diabetic complications.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kísérleti modellünkben típusos diabéteszes nefropátiára utaló szövettani és funkcionális károsodások alakultak ki. Az egyes renin-angiotenzin aldoszteron gátlók különböző hatás-mintázattal védték ki / gátolták a diabéteszes nefropátia okozta károsodásokat, mely magyarázhatja eltérő klinikai hatékonyságukat a cukorbetegség szövődményeinek megelőzésében. Vizsgálataink alapján megalapozottnak tűnik az aldoszteron-antagonisták monoterápiás hatékonysága a diabéteszes nefropátia kezelésében. Az eddig kizárólag szívbetegségben használt, kevés anti-androgén mellékhatással bíró eplerenon ígéretes új szer lehet a cukorbetegség veseszövődményeinek megelőzésében. A pályázat idejére tervezett kísérletek nagy részét sikerrel megvalósítottuk. A legfontosabb eredmény egy olyan szer kifejlesztése, mely állatkísérletes modelljeinkben sikerrel gátolta a fibrózis kialakulását. Vizsgálataink bizonyították, hogy az általunk alkalmazott FC3 tesztmolekula nem kizárólag a diabéteszes nefropátia kialakulását lassítja, hanem a vese más károsító noxa által okozott fibrózisát is csökkenti. Az eredményekből készült szabadalom benyújtása folyamatban van, melynek gyógyszeripari hasznosítását a közeljövőre tervezzük
Results in English
In our experimental model diabetes induced renal functional and structural damage, that have been minimized by different renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) inhibitors. According to our results a monotherapy with aldosterone antagonists might be as, or more effective in the prevention of STZ-induced renal disease, compared to ACEi or ARB. Our results might facilitate the monotherapeutic application of spironolactone and might open new perspectives for eplerenone in the clinical management of diabetic kidney disease. Our novel invention is directed to a composition (FC03) for the prevention, and/or treatment of abnormal fibrotic conditions of various organs, in particular, for the treatment of renal fibrosis induced by diabetes. Our invention is currently under a patent process.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83431
Decision
Yes





 

List of publications

  
Rusai K, Prókai A, Szebeni B, Mészáros K, Fekete A, Szalay B, Vannay Á, Degrell P, Müller V, Tulassay T, Szabó AJ.: Gender differences in serum and glucocorticoid regulated kinase-1 (SGK-1) expression during renal ischemia/reperfusion injury., Cell Physiol Biochem. 2011;27(6):727-38, 2011
A Prokai, A Fekete, K Pasti, K Rusai, NF Banki, G Reusz, AJ Szabo: The importance of different immunosuppressive regimens in thedevelopment of post-transplant diabetes mellitus, Pediatric Diabetes, 2011
Á Prókai, A Fekete, NF Bánki, V Müller, Á Vér, P Degrell, K Rusai, L Wagner, Á Vannay, M Rosta, U Heemann, RM. Langer, T Tulassay, Gy Reusz, AJ Szabó: Renoprotective effect of erythropoietin in rats subjected to ischemia/reperfusion injury: gender differences, Surgery, 2011
Fekete A, Sasser JM, Baylis C.: Chronic vasodilation produces plasma volume expansion and hemodilution in rats: consequences of decreased effective arterial blood volume., Am J Physiol 300:F113-118,, 2011
3. Szondy K, Rusai K, Szabó AJ, Nagy A, Gal K, Fekete A, Kovats Z, Losonczy G, Lukacsovits J, Müller V.: Tumor cell expression of heat shock protein (HSP) 72 is influenced by HSP72 [HSPA1B A(1267)G] polymorphism and predicts survival in small Cell lung cancer (SCLC) patients, CANCER INVESTIGATION 30: pp. 317-322. (2012), 2012
2. Banki NF, Ver A, Wagner LJ, Vannay A, Degrell P, Prokai A, Gellai R, Lenart L, Szakal DN, Kenesei E, Rosta K, Reusz G, Szabo AJ, Tulassay T, Baylis C, Fekete A: .Aldosterone antagonists in monotherapy are protective against streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats., PLoS One. 2012 7:e39938, 2012
Wagner L, Fekete A, Rudolf A, Doros A, Langer RM: The Safe Introduction of Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor in Renal Allograft Recipients., Transplant Proc. 2012 44:2151-2153, 2012
Prokai A, Fekete A, Pasti K, Rusai K, Banki N F, Reusz G, Szabo A: The importance of different immunosuppressive regimens in the development of posttransplant diabetes mellitus., PEDIATRIC DIABETES 13:(1) pp. 81-91., 2012
Vörös P, Sziksz E, Himer L, Ónody A, Pap D, Frivolt K, Szebeni B, Lippai R, Győrffy H, Fekete A, Brandt F, Molnár K, Veres G, Arató A, Tulassay T, Ádám Vannay: Expression of PARK7 is increased in celiac disease, VIRCHOWS ARCHIV-AN INTERNATIONAL JOURNAL OF PATHOLOGY 463:(3) pp. 401-408., 2013
Hodrea J, Lénárt L, Gellai R , Kőszegi S, Wagner L, Bánki NF, Vér Á, Vannay Á, Dr. Tulassay T, Fekete A: A diabeteshez társuló depresszió patomechanizmusa, Magyar Belorvosi Archívum, 2013
West CA, Shaw S, Sasser JM, Fekete A, Alexander T, Cunningham MW Jr, Masilamani SM, Baylis C.: Chronic vasodilation increases renal medullary PDE5A and {propto}ENaC through independent renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) pathways., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013 Sep 25. [Epub ahead of print], 2013



Back »