Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Research Centre for Molecular Medicine (University of Debrecen)
Starting date
2011-01-01
Closing date
2013-12-31
Funding (in million HUF)
14.882
FTE (full time equivalent)
2.40
state
closed project
Summary in Hungarian
Az atheroszklerózis kiváltó okai között jelentős szerepe van a megemelkedett plazma koleszterin szintnek, illetve az alacsony-sűrűségű lipoprotein (LDL) oxidációjának. A jelen pályázat központi hipotézise az, hogy a vas protoporfirin IX (hem), mely az LDL oxidációjának hatékony induktora in vitro, in vivo körülmények között is fontos patofiziológiás mediátora az LDL oxidációjának és az atheroszklerotikus plakk kialakulásának. A keringésben a hem fiziológiás forrása valószínűleg a hemoglobin (Hb). Intravaszkuláris hemolízis esetén a keringésbe került Hb/heme detoxifikálásának és a vas újrahasznosításának kulcsfehérjéi a Hb scavenger haptoglobin (Hp), a hem scavenger hemopexin illetve a hem degradációját katalizáló enzim, a hem oxigenáz-1 (HO-1). Kimutatták, hogy a HO-1 hiánya (Hmox1-/-) fokozza az atheroszklerotikus plakkok kialakulását apolipoprotein E deficines egerekben (ApoE-/-), de a jelenség hátterében álló mechanizmus nem ismert. Előzetes eredményeink szerint a hem koncentrációja magasabb Hmox1-/-ApoE-/- egerek plazmájában, mint ApoE-/- egerek plazmájában. Figyelembe véve, hogy a plazmában jelenlévő extracelluláris hem nagy affinitással és a Hx-nél gyorsabban kötődik az LDL-hez, azt feltételezzük, hogy az LDL hem mediálta oxidációja hozzájárul a Hmox1-/-ApoE-/- egérben tapasztalt fokozott atheroszkelózishoz. Jelen pályázat keretein belül megvizsgáljuk hogy a Hb/hem detoxifikáló útvonal fehérjéinek hiánya fokozza-e az atheroszklerózist Hp-/-ApoE-/-, Hx-/-ApoE-/- illetve Hp-/-Hx-/-ApoE-/- egerekben. Az LDL oxidáció mechanizmusának illetve az atheroszklerotikus plakk kialakulásának jobb megértése új terápiás lehetőségeket nyújthat az atheroszklerózis elleni küzdelemben.
Summary
The pathogenesis of atherosclerosis is triggered to a large extent by elevated plasma cholesterol levels, and in particular, by the oxidation of low density lipoprotein (LDL). The central hypothesis of this proposal is that Fe protoporphyrin IX (heme), a potent inducer of LDL oxidation in vitro is an important pathophysiological mediator of LDL oxidation and atherosclerotic plaque formation in vivo. Hemoglobin can be the physiological source of heme in circulation. Upon intravascular hemolysis, Hb/heme detoxification and iron recycling are assured by haptoglobin (Hp) and hemopexin (Hx) - plasma proteins that deliver Hb and heme for internalization by hemophagocytic macrophages respectively - and the heme degrading enzyme heme oxygenase-1 (HO-1). It has been shown that lack of HO-1 (Hmox1-/-) exacerbates atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E deficient mice (ApoE-/-) , but the underlying mechanism remained to be elucidated. Our preliminary data suggest that plasma heme level is increased in Hmox1-/-ApoE-/- mice compared to ApoE-/- mice. As plasma free heme binds to LDL with high affinity and with kinetics that is faster than those of Hx, we hypothesize and will test whether heme mediated oxidation of LDL is the underlying process of elevated atherosclerosis observed in Hmox1-/-ApoE-/- mice. We will test whether atherosclerotic lesion formation is exacerbated in the absence of genes involved in Hb/heme detoxification using Hp-/-ApoE-/-, Hx-/-ApoE-/- and Hp-/-Hx-/-ApoE-/- mice. To better understand the mechanism of LDL oxidation and plaque formation might provide new therapeutic tools to prevent atheroclerosis and its devastating consequences.
Final report
Results in Hungarian
Kimutattuk, hogy az oxidált hemoglobin (Hb) formák, a ferrylHb és metHb, a hemet transzferálják, ezáltal az endothel sejteket (EC) oxidatív ágensekkel szemben érzékenyítik, és előidézik az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) oxidációját. Megfigyeltük, hogy az oxidált LDL és a human atheroszklerotikus léziókból származó lipidek a Hb-t oxidálják, melynek során ferrylHb multimerek képződnek. Igazoltuk, hogy a ferrylHb károsítja az EC egysejtréteg integritását, fokozza átjárhatóságát, indukálja adhéziós molekulák expresszióját és monociták adhézióját (Potor 2013, Jeney 2013).
Kimutattuk, hogy a Hb és a hemolízis fokozza a magas koleszterin tartalmú diétával (HCD) indukált atheroszklerózist apolipoprotein E deficiens (ApoE) egerekben. A plazma Hb illetve hemkötő fehérjéinek, a haptoglobinnak (Hp) illetve a hemopexinnek (Hx) a hiánya gátolja a plakkok kialakulását ApoE egerekben. Feltételezésünk szerint ennek oka az, hogy ezekben az egerekben a Hp illetve Hx hiánya állandó alacsony szintű oxidatív stresszt okoz, mely stressz-adaptációs mechanizmusok bekapcsolódásához, hem oxigenáz-1 és ferritin indukciójához vezet. Hasonló stressz-adaptációs mechanizmust írtunk le sarlósejtes anémia egérmodellben, melyek toleránsakká válnak Plasmodium infekcióval szemben (Ferreira 2011).
Kimutattuk, hogy a heme és a H2S gátolják, ezzel szemben az etanol indukálja a simaizomsejtek oszteoblaszt irányú differenciációját és a vaszkuláris kalcifikációt (Jeney 2011, Zavaczki 2011, Oros 2012).
Results in English
We demonstrated that oxidized Hb species such as ferrylHb and metHb, can release its heme group, leading to sensitization of endothelial cells (EC) to oxidant-mediated killing and to oxidation of low-density lipoprotein (LDL). Furthermore, we observed that both oxidized LDL and lipids derived from human atherosclerotic lesions trigger Hb oxidation and production of ferrylHb multimers. We showed that ferrylHb disrupts EC monolayer integrity and induces expression of adhesion molecules, increases monolayer permeability and enhance monocyte adhesion (Potor 2013, Jeney 2013).
We showed that both Hb and hemolysis accelerate high-cholesterol diet (HCD) induced atheroma formation in apolipoproteinE (apoE) deficient mice. Surprisingly, deficiency of haptoglobin (Hp) and hemopexin (Hx) plasma proteins responsible for clearance of circulating Hb and heme provide protection in HCD-induced atheroma formation in apoE mice. We assume that the absence of Hp or Hx results in continuous low-level of oxidative stress that switch on stress-adaptation mechanisms based on the induction of heme oxygenase-1 and ferritin in these mice, such mechanism confers tolerance to sickle mice to Plasmodium infection (Ferreira 2011).
Furthermore we showed that heme and H2S are potent inhibitors of vascular smooth muscle cell trans-differentiation into osteoblast-like cells, and vascular calcification whereas ethanol induces these deleterious events (Jeney 2011, Zavaczki 2011, Oros 2012).
Oros M, Zavaczki E, Vadasz C, Jeney V, Tosaki A, Lekli I, Balla G, Nagy L, Balla J.: Ethanol increases phosphate-mediated mineralization and osteoblastic transformation of vascular smooth muscle cells., J Cell Mol Med, 2012
Jeney V, Eaton JW, Balla G, Balla J: Natural history of the bruise: formation, elimination, and biological effects of oxidized hemoglobin., OXID MED CELL LONGEV 2013: 703571, 2013
Potor L, Banyai E, Becs G, Soares MP, Balla G, Balla J, Jeney V: Atherogenesis may involve the prooxidant and proinflammatory effects of ferryl hemoglobin., OXID MED CELL LONGEV 2013: 676425, 2013
Ferreira A, Marguti I, Bechmann I, Jeney V, Chora A, Palha NR, Rebelo S, Henri A, Beuzard Y, Soares MP: Sickle Hemoglobin Confers Tolerance to Plasmodium Infection, CELL 145: (3) 398-409, 2011
Jeney V; Zarjou A; Arosio P; Poli M; Agarwal A; Balla G; Balla J: Ferritin/Ferroxidase Activity: A Potent Inhibitor of Vascular Calcification, Osteoblastic Transdifferentiation of Vascular Smooth Muscle Cells and Osteoblast Activity, Ferritin: Funkctions, Biosynthesis and Regulation., 2011
Events of the project
2018-09-04 13:24:42
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Belgyógyászati Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Molekuláris Medicina Kutató Központ (Debreceni Egyetem).
2018-02-14 11:01:59
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Belgyógyászati Intézet, Nephrológiai Tanszék (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Belgyógyászati Intézet (Debreceni Egyetem).
