Effect of poly(ADP-ribose) polymerase inhibition on metabolic balance, lipid and glucose metabolism  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83476
Type PD
Principal investigator Bay, Péter
Title in Hungarian A poli(ADP-ribóz) polimerázok gátlásának hatása a metabolikus egyensúlyra, a lipid és a glükóz metabolizmusra
Title in English Effect of poly(ADP-ribose) polymerase inhibition on metabolic balance, lipid and glucose metabolism
Keywords in Hungarian poli(ADP-ribóz) polimeráz, SIRT1, NAD+, mitokondrium, pancreas, máj
Keywords in English poly(ADP-ribose) polymerase, SIRT1, NAD+, mitochondria, pancreas, liver
Discipline
Signal transduction (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Department of Medical Chemistry (University of Debrecen)
Starting date 2011-04-01
Closing date 2014-03-31
Funding (in million HUF) 15.000
FTE (full time equivalent) 2.09
state closed project
Summary in Hungarian
Jelen pályázat célja a poli(ADP-ribóz) polimerázok (PARP-ok) farmakológiai gátlásának metabolikus hatásait vizsgálja.
Előzetes vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a PAPR-2 enzim hiányában egy, a katabolizmus túlsúlyával jellemezhető metabolikus fenotípus alakul ki, melynek hátterében a NAD+ turnover egyensúlyának megbomlása áll. A PARP-2 aktivációja kapcsán NAD+ molekulákat bont, így hiányában megnő a NAD+ szint, ami más, szintén NAD+-dependens enzimeket aktiválhat, így a metabolizmus regulációjában elsődleges szerepet játszó SIRT1-et. A deacetiláz aktivitással rendelkező SIRT1 különböző a metabolizmust befolyásoló transzkripciós faktorokat képes deacetilálni és aktiválni, majd ezen keresztül a metabolizmust befolyásolni. Kimutattuk mind in vivo, mind sejtes rendszerekben, hogy a SIRT1 aktivációja áll a PARP-2 knockout egerekben kimutatott fenotípus mögött.
Eredményeinken felül irodalmi adatok is utalnak arra, hogy a PARP-2 és más PARP enzimek befolyásolhatják a metabolizmust, ami felveti a PARP inhibitorok metabolikus alkalmazhatóságát.
Jelen pályázat a máj és a pancreas B sejtjeinek a vizsgálatát célozza meg. Vizsgálni fogjuk a poli-ADP-ribzolilációs folyamatokat a két sejtvonalban, illetve azt, hogy mely PARP enzimekhez köthető az aktivitás. Génexpressziós és kalorimetriás vizsgálatokat fogunk végezni a sejtek metabolikus állapotának vizsgálatára. Mérni fogjuk a mitokondriumok számának változását, a membránpotenciált, a szabadgyök termelést, a triglicerid, a koleszterol és az inzulin mennyiségét, illetve a SIRT1 aktivációt specifikus szubsztrátok acetilációjának vizsgálatán keresztül. Külön kísérleteket fogunk elvégezni a B sejtek kalciumtranzienseinek vizsgálatára.
Az irodalomból jól ismert tény, hogy a SIRT1 aktivációja véd több metabolikus betegség megjelenésével szemben (pl. obesitas, II típusú diabétesz, atherosclerosis). Magyarországon ezen obezitáshoz kapcsolható megbetegedések népbetegségeknek számítanak, az életminőség progrediáló romlásával, és az élettartam rövidülésével járnak, illetve terápiás költségeik jelentősek. Mindezen okokból kifolyólag kiemelt kutatási feladat e betegségek pathomechanizmusának egyre alaposabb megértése és új kezelési stratégiák kifejlesztése.
Summary
The aim of the present proposal is the assessment of the possible metabolic effects of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors.
On the course of our previous investigations we have shown that upon the loss of PARP-2 a metabolic phenotype characterized by increased catabolism that stems from the disruption of the balance of NAD+ turnover. Activated PARP-2 cleaves NAD+, therefore upon its loss NAD+ levels rise and activate other NAD+-dependent enzymes, such as the metabolic controller SIRT1. SIRT1, a class III deacetlyase, is capable of deacetylating metabolic transcription factors and hence influence the expression of metabolic genes. We have shown in vivo and in cells that SIRT1 activation lays behind the metabolic phenotype observed in PARP-2-/- mice.
Moreover, literature reports point out that not only PARP-2, but further PARP enzymes may influence metabolism that calls for the applicability of PARP inhibitors in metabolic diease.
Hereby, we aim the investigation of hepatocytes and B cells. We will carry out investigations in order to clarify poly-ADP-ribosylation processes in both cell types and to find out which particular PARP enzyme(s) is responsible for poly-ADP-ribosylation. We will perform gene expression analysis and indirect calorymetry to assess metabolic status of the cells upon PARP inhibitor treatment. We will measure mitochondrial number, free radical production, triglyceride, cholesterol, insulin levels and the deacetlyation of SIRT targets. We will perform a set of experiments for the investigation of calcium transients in B cells.
It is already established that SIRT1 activation protects against the occurrence of metabolic diseases (e.g. obesity, type II diabetes, atherosclerosis, etc.). In Hungary these, obesity related diseases are of high incidence, moreover lead to the deterioration of the quality of life and life expectancy and have high treatment costs. Therefore it is of outmost importance to understand the pathomechanism of these diseases and to develop new treatment strategies.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kutatásaink homlokterében a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) enzimek metabolikus szerepének vizsgálata állt különös tekintettel a lipid metabolizmusban betöltött szerepükre. A PARP-2 enzim deléciója esetében a májban a koleszterin szint növekedését tapasztaltuk. Microarray vizsgálattal megállapítottuk, hogy a koleszterin szint növekedése az SREBP1 expresszió növekedéséből adódott. Kimutattuk, hogy a PARP-2 az SREBP1 promóterének negatív regulátora, ezért a PARP-2 deléciója az SREBP1 expresszió növekedéséhez vezet. A koleszterol nem exportálódik a májból, sőt a HDL szint csökkenését tapasztaltuk, amit az ABCA1 expresszió csökkenéséhez kötöttünk. Leírtuk, hogy a PARP-1 expresszálódik és aktív a humán bőrben és a bőrfüggelékekben. A PARP-1 deléciója a bőrben a omega-3 zsírsavak és az arachidonsav mennyiségét növeli a FABP-7 expresszió növelésén keresztül. A zsírsavak metabolitjai közül azonban az omega-3 zsírsavak antiinflammatorikus metabolitjainak a szintje megnövekszik, míg a proinflammatorikus arachidonsav metabolitok mennyisége lecsökkent, ami egy, a gyulladás kialakulását gátló környezet alakít ki.
Results in English
Our research focused on the study of the metabolic properties of poly(ADP-ribose) polymerases with special regard to lipid metabolism. Upon the deletion of PARP-2 we observed the accumulation of cholesterol. In microarray experiments we have demonstrated that increases in cholesterol levels are due to enhanced expression of SREBP1. PARP-1 is a negative regulator of the promoter of SREBP1, therefore its deletion leads to enhanced SREBP1 expression. Excess cholesterol is not exported from the liver, moreover, we have observed reductions in HDL levels that is linked with the lower expression of ABCA1. We have described that PARP-1 is expressed in human skin and the appendages. The deletion of PARP-1 induces the omega-3 fatty acid and arachidonic acid content of the skin through enhancing FABP7 expression. The level of the anti-inflammatory metabolites of omega-3 fatty acids is enhanced while the pro-inflammatory metabolites of arachidonic acid is reduced upon the deletion of PARP-1 that brings about an anti-inflammatory lipid environment,
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83476
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kiss B, Szántó M, Szklenár M, Brunyánszki A, Marosvölgyi T, Sárosi E, Remenyik É, Gergely P, Virág L, Decsi T, Rühl R, Bai P: PARP-1 ablation alters eicosanoid and docosanoid signaling and metabolism in a murine model of contact hypersensitivity, MOLECULAR MEDICINE REPORTS in press, 2014
Xu S, Bai P, Little P, Liu P: Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 (PARP1) in Atherosclerosis: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Potential, MED RES REV 34: (3) 644-675, 2014
Tóth A, Czikora Á, Pásztor ET, Dienes B, Bai P, Csernoch L, Rutkai I, Csató V, Mányiné IS, Pórszász R, Édes I, Papp Z, Boczán J: Vanilloid receptor-1 (TRPV1) expression and function in the vasculature of the rat, J HISTOCHEM CYTOCHEM 62: (2) 129-144, 2014
Szántó M, Brunyánszki A, Márton J, Vámosi Gy, Nagy L, Fodor T, Kiss B, Virág L, Gergely P, Bai P: Deletion of PARP-2 induces hepatic cholesterol accumulation and decrease in HDL levels, BBA-MOL BASIS DIS 1842: (4) 594-602, 2014
Csóka B, Koscsó B, Törő G, Kókai E, Virág L, Németh ZH, Pacher P, Bai P, Haskó Gy: A2B adenosine receptors prevent adipose tissue inflammation and insulin resistance by maintaining alternative macrophage activation, DIABETES 63: (3) 850-866, 2014
Nagy L, Docsa T, Brunyánszki A, Szántó M, Hegedűs Cs, Márton J, Kónya B, Virág L, Somsák L, Gergely P, Bai P: Glycogen phosphorylase inhibitor N-(3,5-dimethyl-benzoyl)-N'-(β-Dglucopyranosyl) urea improves glucose tolerance under normoglycemic and diabetic conditions and rearranges hepatic metabolism, PLOS ONE 8: (7) , 2013
Cantó C, Sauve AA, Bai P: Crosstalk between poly(ADP-ribose) polymerase and sirtuin enzymes, MOL ASPECTS MED 34: (6) 1168-1201, 2013
Hegedűs Cs, Lakatos P, Kiss-Szikszai A, Patonay T, Gergely Sz, Gregus A, Bai P, Haskó G, Szabó É, Virág L: Cytoprotective dibenzoylmethane derivatives protect cells from oxidative stress-induced necrotic cell death, PHARMACOL RES 72: 25-34, 2013
Cantó C, Sauve AA, Bai P: Crosstalk between poly(ADP-ribose) polymerase and sirtuin enzymes, MOL ASPECTS MED &: (&) &, 2013
Lakatos P, Szabó É, Hegedűs Cs, Haskó Gy, Gergely P, Bai P, Virág L: 3-aminobenzamide protects primary human keratinocytes from UV-induced cell death by a poly(ADP-ribosyl)ation independent mechanism, BBA-MOL CELL RES 1833: 743-751, 2013
Bai P, Cantó C: The role of PARP-1 and PARP-2 enzymes in metabolic regulation and disease, CELL METAB 16: (5) 290-295, 2012
Bai P, Virág L: Role of poly(ADP-ribose) polymerases in the regulation of inflammatory processes, FEBS LETT 586: (21) 3771-3777, 2012
Géhl Zs*, Bai P*, Bodnár E, Emri G, Remenyik É, Németh J, Gergely P, Virág L, Szabó É: Poly(ADP-ribose) in the skin and in malignant melanomas, HISTOL HISTOPATHOL 27: 651-659, 2012
Kovács K, Erdélyi K, Hegedus Cs, Lakatos P, Regdon Zs, Bai P, Haskó Gy, Szabó É, Virág L: Poly(ADP-ribosyl)ation is a survival mechanism in cigarette smoke-induced and hydrogen peroxide-mediated cell death, FREE RADICAL BIO MED 53: 1680-1688, 2012
Robaszkiewicz A, Erdélyi K, Kovács K, Kovács I, Bai P, Rajnavölgyi É, Virág L: Hydrogen peroxide-induced poly(ADP-ribosyl)ation regulates osteogenic differentiation-associated cell death, FREE RADICAL BIO MED 53: 1552-1564, 2012
Szántó M, Brunyánszki A, Kiss B, Nagy L, Gergely P, Virág L, Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-2: emerging transcriptional roles of a DNA repair protein, CELL MOL LIFE SCI 69: (24) 4079-4092, 2012
Szántó M*, Rutkai I*, Hegedűs Cs, Czikora Á, Rózsahegyi M, Kiss B, Virág L, Gergely P, Tóth A, Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 depletion reduces doxorubicin-induced damage through SIRT1 induction, CARDIOVASC RES 92: (3) 430-438, 2011
Géhl Z*, Bai P*, Bodnár E, Emri G, Remenyik É, Németh J, Gergely P, Virág L, Szabó É: Poly(ADP-ribose) in the skin and in malignant melanomas., Histology and histopathology 27(5):651-9. *megosztott első szerzők, 2012
Szántó M, Rutkai I, Hegedűs Cs, Czikora Á, Rózsahegyi M, Kiss B, Virág L, Gergely P, Tóth A, Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 depletion reduces doxorubicin-induced damage through SIRT1 induction., Cardiovascular Research. 92:(3) 430-438., 2011
Szántó M; Brunyánszki A; Kiss B; Nagy L; Gergely P; Virág L; Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-2: emerging transcriptional roles of a DNA repair protein, Cellular and Molecular Life Sciences 69(24) 4079-4092, 2012
Bai P; Canto C: The role of PARP enzymes in metabolic regulation and disease, Cell Metabolism, 16(5) 290-295, 2012
Szödényi A, Bai P, Szegedi A, Remenyik É, Kiss B: Patient with progeroid syndrome., EMESCO, Debrecen, 2012
Bai P, Canto C. , Brunyánszki A., Szántó M., Kiss B., Schreiber V., Auwerx J.: Interaction of poly(ADP-ribose) polymerase enzymes and SIRT1 in metabolic regulation., Meghívásos előadás MBKE Pécs, 2011
Szántó M, Rutkai I., Hegedűs Cs., Czikora Á., Rózsahegyi M., Gergely P., Tóth A., Bai P.: A PARP-2 depléció hatásának vizsgálata a SIRT1 aktivációjára., MBKE Pécs, 2011
Bai P, Canto C, Brunyánszki A, Cen Y, Szántó M, Kiss B, Schreiber V, Sauve AA, Auwerx J: Metabolic consequences of PARP inhibition: involvement of the cellular NAD+ pool., NAD METABOLISM & SIGNALING, Lucca, Italy, 2011
Bai P.: The role of PARP-2 in metabolic regulation - fat accumulation and mitochondrial biogenesis., Invited talk at the ESBS, Strasbourg., 2011
Brunyánszki A., Szántó M., Fodor K., Sandt C., Dumas P., Bai P: Investigation of protein acetylation and poly(ADP-ribosyl)ation by synchrotron FTIR microspectroscopy., MBKE Pécs, 2011
Brunyánszki A, Hegedűs Cs., Szántó M., Gergely P., Virág L., Bai P.: PARP-1 és PARP-2 szerepe kontakt hiperszenzitivitási reakcióban., MBKE Pécs, 2011
Lakatos P, Bai P, Hegedűs Cs, Gergely P, Szabó É, Virág L: 3-aminobenzamide protects human keratinocytes from UV-induced cell death by a PARP independent mechanism, ESDR Barcelona, 2011
Géhl Zs*, Bai P*, Bodnár E, Emri G, Remenyik É, Németh J, Gergely P, Virág L, Szabó É: Correlation of the biopolymer poly(ADP-ribose) with clinical parameters of malignant melanomas., ESDR 2011 Barcelona * joint first authorship, 2011
Virág L, Bai P, Lakatos P, Bodnár E, Remenyik E, Szabó E: Poly(ADP-ribosyl)ation in the skin: physiological roles and contribution to skin pathology., ESDR Barcelona, 2011
Bai P, Virág L: Role of poly(ADP-ribose) polymerases in the regulation of inflammatory processes, FEBS LETTERS 586:(21) pp. 3771-3777., 2012
Kovács K, Erdélyi K, Hegedus Cs, Lakatos P, Regdon Zs, Bai P, Haskó Gy, Szabó É, Virág L: Poly(ADP-ribosyl)ation is a survival mechanism in cigarette smoke-induced and hydrogen peroxide-mediated cell death, FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE 53: pp. 1680-1688., 2012
Robaszkiewicz A, Erdélyi K, Kovács K, Kovács I, Bai P, Rajnavölgyi É, Virág L: Hydrogen peroxide-induced poly(ADP-ribosyl)ation regulates osteogenic differentiation-associated cell death, FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE 53: pp. 1552-1564., 2012
Cantó C, Sauve AA, Bai P: Crosstalk between poly(ADP-ribose) polymerase and sirtuin enzymes, MOLECULAR ASPECTS OF MEDICINE in press, 2013
Hegedűs Cs, Lakatos P, Kiss-Szikszai A, Patonay T, Gergely Sz, Gregus A, Bai P, Haskó G, Szabó É, Virág L: Cytoprotective dibenzoylmethane derivatives protect cells from oxidative stress-induced necrotic cell death, PHARMACOLOGICAL RESEARCH, 2013
Lakatos P, Szabó É, Hegedűs Cs, Haskó Gy, Gergely P, Bai P, Virág L: 3-aminobenzamide protects primary human keratinocytes from UV-induced cell death by a poly(ADP-ribosyl)ation independent mechanism, BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH 1833: pp. 743-751., 2013
Szántó M, Rutkai I, Hegedűs Cs, Czikora Á, Gergely P, Tóth A, Bai P: PARP-2 depletion confers protection against doxorubicin-induced vascular damage through SIRT1 induction., MBKE Conference on Signal Transduction, Esztergom,, 2012
Brunyánszki A, Szántó M, Canto C, Kiss B, Gergely P, Virág L, Bai P: New kids on the block – The role of PARP-1 and PARP-2 in metabolic regulation., MBKE Conference on Signal Transduction, Esztergom, 2012
Német I, Bai P, Doró Z, Fésüs L, Balajthy Z: Tissue transglutaminase (TG2) modulates the energy metabolism of differentiating myeloid cells through repression of key regulators of mitochondrial bio-genesis., Hungarian Molecular Life Sciences 2013, Siófok, 2013
Fodor T Szántó M, Nagy L, Brunyánszki A Gergely P, Virág L, Bai P: The role of Parp10 enzyme in the mitochondrial metabolism, Hungarian Molecular Life Sciences 2013, Siófok, 2013
Szántó M, Brunyánszki A, Márton J, Csumita M, Vámosi Gy, Kiss B, Virág L, Gergely P, Bai P: PARP-2 modulates cholesterol homeostasis through regulating the expression of SREBP transcription factors., MBKE Conference on Signal Transduction, Esztergom, 2012
Nagy L, Docsa T, Szántó M, Brunyánszki A, Hegedűs Cs, Márton J, Kónya B, Virág L, Somsák L, Gergely P, Bai P: Investigation of the effect of glycogen phosphorylase inhibitor N-(3,5-dimethyl-benzoyl)-N’-(β-D-glucopyranosyl)urea on energy homeostasis., MBKE Conference on Signal Transduction, Esztergom, 2012
Szödényi A, Bai P, Virág L, Remenyik É, Szegedi A, Kiss B: Investigation of psoriasis development on PARP-1 knockout mice., MBKE Conference on Signal Transduction, Esztergom, 2012
Nagy L, Docsa T, Szántó M, Brunyánszki A, Hegedűs Cs, Márton J, Kónya B, Virág L, Somsák L, Gergely P, Bai P: Glycogen phosphorylase inhibitor N-(3,5-dimethyl-benzoyl)-N’-(β-D-glucopyranosyl)urea induces energy expenditure, EMBL Diabetes and Obesity Symposium, Heidelberg, Germany, 2012
Bai P, Canto C, Brunyánszki A, Cen Y, Szántó M, Kiss B, Schreiber V, Sauve AA, Auwerx J: Metabolic consequences of PARP inhibition: a novel enzyme family regulating oxidative metabolism., EMBL Diabetes and Obesity Symposium, Heidelberg, Germany, 2012
Hegedűs Cs, Lakatos P, Kiss-Szikszai A, Patonay T, Gregus A, Bai P, Szabó É, Virág L: Identification of cytoprotective dibenoylmethane derivative compound by high-throughput screening., FEBS3+ Opatija, Croatia, 2012
Kovács K, Hegedűs Cs, Bai P, Erdélyi K, Szabó É, Virág L: Poly(ADP-ribose) signalling regulates cigarette smoke-induced cell dysfunction and death in A549 lung epithelial cells., FEBS3+ Opatija, Croatia, 2012
Lakatos P, Kovács K, Hegedűs Cs, Bai P, Szabó É, Virág L: Role of poly(ADP-ribosyl)ation in the regulation of UVA-induced cell death of primary human keratinocytes., FEBS3+ Opatija, Croatia, 2012
Brunyánszki A, Hegedűs Cs Szántó M, Gergely P, Schreiber V, Virág L, Bai P: PARP-1 and PARP-2 in the contact hypersensitivity reaction., FEBS3+ Opatija, Croatia, 2012
Rutkai I, Szántó M, Hegedűs Cs, Czikora A, Kiss B, Tóth A, Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 depletion reduces doxorubicin-induced damage through SIRT1 induction., Experimental Biology, San Diego, CA, USA, 2012
Robaszkiewicz A, Erdélyi K, Kovács K, Kovács K, Bai P, Virág L: Poly(ADP-ribosyl)ation regulates cell death in SAOS-2 cells undergoing osteogenic differentiation., FEBS Congress, Sevilla, Spain, 2012
Szántó M, Fodor T, Nagy L, Márton J, Csumita M, Kiss B, Gergely P, Virág L, Bai P: Poli(ADP-ribóz) polimeráz enzimek a metabolizmus szabályzásában, Magyar Élettani Egyesület Éves Vándorgyűlése, 2013
Fodor , Szántó M, Nagy L, Brunyánszki A, Kiss B, Gergely P, Virág L, Bai P: A PARP10 enzim szerepe a mitokondriális metabolizmus szabályzásában, Magyar Élettani Társulat Éves Vándorgyűlése, 2013
Docsa T, Nagy L, Szántó M, Hegedűs Cs, Márton J, Kónya B, Virág L, Somsák L, Gergely P, Bai P: Glycogen phosphorylase inhibitor N-(3,5-dimethyl-benzoyl)-N’-(-D-glucopyranosyl)urea improves glucose tolerance under normoglycemic and diabetic conditions., Europhosphatase 2013, Rehovot, Israel, 2013
Hegedűs Cs, Boros G, Emri E, Mikó E, Emri G, Bai P, Remenyik É: Changes in mitcohndrial function upon UVB irradiation., Conference of the Hungarian Dermatological Society, Budapest, 2013
Emri E, Mikó E, Boros G, Nagy G, Bai P, Mócsai G, Rózsa D, Hegedűs Cs, Remenyik É, Emri G: Zinc homeostasis influence cytokine expression and induce heme oxygenase expression in human keratinocytes., Conference of the Hungarian Dermatological Society, Budapest, 2013
Kristof EK, Minh DX, Bai P, Bacsó Zs, Fésüs L: Irisin modifies the differentiation program of subcutaneous human white adipocytes and induces “browning”., FEBS-EMBO Conference Paris, France, 2014
Szántó M, Brunyánszki A, Cantó C, Tóth A, Fodor T, Kiss B, Bai P: The role of PARP-2 in the regulation of SIRT1 expression – impact on metabolism and oxidative stress., 19th Int. Conference on ADP-ribosylation, Quebec city, Canada, 2013
Bai P: Poli(ADP-ribóz) polimeráz inhibitorok és a tumorsejtek metabolizmusa., Biomedica Symposium entitled “Tumor microenvironment and ECM in focus”, 2013
Szántó M, Brunyánszki A, Márton J, Nagy L, Fodor T, Kiss B, Virág L, Bai: PARP-2 interferes with cholesterol and lipoprotein metabolism - meghívott előadó, Cold Spring Harbor Symposium: The Parp Family & Friends: Gene Regulation & Beyond. Cold Spring Harbor, USA, 2014



Back »