Inhibition of vessel wall remodeling by catabolism of heme  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83478
Type K
Principal investigator Balla, József
Title in Hungarian A hem katabolizmusa gátolja az érfal kóros átépülését
Title in English Inhibition of vessel wall remodeling by catabolism of heme
Keywords in Hungarian hem, hemoxigenáz-1, ferritin, hidrogén szulfid, kalcifikáció, simaizomsejt
Keywords in English heme, heme oxygenase-1, ferritin, hydrogen sulfide, calcification, smooth muscle cells
Discipline
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)34 %
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)33 %
Ortelius classification: Medicine
Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences)33 %
Ortelius classification: Nephrology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Institute of Internal Medicine (University of Debrecen)
Participants Balla, György
Galajda, Zoltán
Szentmiklósi, József András
Varga, Zsuzsa
Starting date 2011-02-01
Closing date 2014-12-31
Funding (in million HUF) 24.000
FTE (full time equivalent) 4.44
state closed project
Summary in Hungarian
Egyre több adat gyűlt össze arra vonatkozóan, hogy az erek struktúrájának megőrzéséhez és funkciójának fenntartásához a vascularis hemoxigenáz-1/ferritin rendszer nélkülözhetetlen. Laboratóriumunk, mint a kutatási terület elindítója és vezető művelője legutóbb igazolta, hogy a rendszer a krónikus veseelégtelenségben észlelt emelkedett foszfátszint okozta simaizomsejt-kalcifikációt és a csontsejtekké történő transzformációt gátolja.

Hipotézis:
A hem erek által történő katabolizmusa gátolja az érfal kóros átépülését.

Célkitűzések:
1.
Vizsgáljuk, vajon a hemoxigenáz-1, a vaszkulás hem-katabolizmuson keresztül befolyásolja-e az érkalcifikációt és a simaizomsejtek oszteoblasztos átalakulását.
Feltételezzük, hogy a vaszkuláris hemoxigenáz-1 enzimaktivitása és a keletkezet végtermékek, mint mediátor molekulák (biliverdin, bilirubin, szénmonoxid) gátolják a reaktív oxigén, aktivált makrofágok, proinflammatórikus citokinek, aktivált D vitaminok, és glükóz okozta mineralizációt és a simaizomsejtek oszteoblasztos transzformációját.
2.
Vizsgáljuk, vajon a simaizomsejtek intracelluláris vasanyagcseréje szabályozza-e az érkalcifikációt és a sejtek oszteoblaszt fenotípusának kialakulását.
Feltételezzük, hogy az intracelluláris vasanyagcsere állapota és az intracelluláris H-ferritin a ferroxidáz aktivitása révén új terápiás célpontok az erek meszesedésének kezelésében.
3.
Vizsgáljuk, vajon a hidrogén-szulfid gáz gátolja-e az erek mineralizációját és a simaizomsejtek csontsejtekké történő transzformációját.
Feltételezzük, hogy a hidrogén-szulfid szabályozza az erek mineralizációját és az oszteoblaszt fenotípust kialakító gének expresszióját.
Summary
Introduction
Mounting evidence suggests an essential role for the heme oxygenase-1/ferritin system to maintain homeostasis of vascular function as revealed by our laboratory. We recently explored that upregulation of the heme oxygenase-1/ferritin system inhibits human aortic smooth muscle cells calcification and osteoblastic differentiation induced by high phosphate levels found in chronic kidney disease.

Hypothesis
We hypothesize that catabolism of heme by the vessel wall inhibits the remodeling of vasculature.

Specific aim #1
Examine whether products of heme catabolism alter vascular calcification and osteoblastic differentiation of smooth muscle cells in disease states
We propose that catabolism of heme by heme oxygenase-1 in the vasculature attenuates vascular calcification induced by reactive oxygen, pro-inflammatory cytokines, activated vitamin D, and high glucose level in various disease states via generating biliverdin, bilirubin and carbon monoxide.
Specific aim #2
Examine whether intracellular iron metabolism regulate vascular calcification and transition of human smooth muscle cells into osteoblast like cells
We propose that adjustment of intracellular iron metabolism and increase in forroxidase activity of intracellular ferritin H-chain provide a novel tool for preventing vascular calcification.
Specific aim #3
Examine whether hydrogen sulfide inhibits vascular calcification and transition of human smooth muscle cells into osteoblast like cells
We propose that hydrogen sulfide regulates vascular calcification and transformation of smooth muscle cells into osteoblast like cells.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A támogatás segítségével feltártuk, hogy a vaszkuláris mineralizációs folyamatokban a kénhidrogén (H2S) és a ferritin a vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) osteoblast sejtekké (OB) történő átalakulásának szabályozásával befolyásolja. Ezzel szemben a kóros fenotípus kialakulását az etanol elő tudja segíteni. Bizonyítékot szolgáltattunk arra vonatkozóan, hogy a VSMC H2S termelése, ill. az exogén H2S gátolja az VSMC mineralizációt és az OB specifikus génaktivációk (ALP, OC, Cbfa1) megjelenését. Ezt elsősorban az inorganikus foszfát (Pi) sejt általi felvételét végző fehérje (Pit-1) aktivációjának gátlásán keresztül fejti ki. Vesekárosodás esetén alacsony H2S szinteket figyeltünk meg a vérben, melynek hátterében a H2S termelésért felelős enzim, a CSE aktivitásának jelentős csökkenését azonosítottuk. Amint vizsgáltuk a ferritin hatását a β-glicerofoszfát és az aktivált D3 vitamin előidézte VSMC kalcifikációra, a ferroxidáz aktivitás mineralizációt gátló hatását figyeltük meg. Ezzel szemben a hemoxigenáz és termékei, közöttük a szénmonoxid, biliverdin és a bilirubin nem befolyásolta a VSMC mineralizációját és a fenotípus OB irányú változását. A jótékony, illetve semleges hatással szemben az etanol a VSMC kalcifikációját segíti elő, és hozzájárul az OB irányú transzformációs folyamatok felerősödéséhez. Eredményeink új terápiás célpontok kijelölésében jelent előrelépést a kóros vaszkuláris átépülés területén.
Results in English
We revealed a novel role of H2S as a gas and intracellular ferritin in the process of mineralization and transition of vascular smooth muscle cells (VSMC) into osteoblast-like cells. On the contrary, ethanol was demonstrated to promote such a phenotype change. We provide evidence that H2S, regardless of its exogenous or endogenous origin, inhibits VSCM mineralisation and the upregulation of osteoblast-specific genes such as ALP, OC, and Cbfa1. The inhibition of Pi uptake through Pit-1 is essential for providing beneficial effects against calcification and phenotypic modulation of VSMC by H2S. A Reduced CSE activity leading to decreased H2S levels in stage 5 CKD patients was also observed, which might facilitate calcification of vasculature. We previously demonstrated that VSMC mineralization is regulated by intracellular ferritin, and tested if it prevents β-glycerolphosphate (BGP) and/or activated vitamin D3 (Calcitriol) induced calcification. Ferritin blocks VSMC mineralization process provoked by such a stimuli. On the contrary, up-regulation of heme oxygenase-1, or its products such as carbon monoxide, biliverdin, bilirubin did not alter VSMC mineralization. Exposure of VSMC to ethanol increased mineralisation in a dose responsive manner at concentrations observed in human. VSMC calcification was accompanied by osteoblastic transformation of VSMC to osteoblast. These results offer a new strategy to prevent vascular remodeling.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83478
Decision
Yes





 

List of publications

  
Zavaczki E, Jeney V, Agarwal A, Zarjou A, Oros M, Katkó M, Varga Z, Balla G, Balla J: Hydrogen sulfide inhibits the calcification and osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells, Kidney Int., 2011
Galajda Z, Balla J, Szentmiklosi AJ, Biro T, Czifra G, Dobrosi N, Cseppento A, Patonay L, Roszer T, Balla G, Popescu LM, Lekli I, Tosaki A: Histamine and H1 -histamine receptors faster venous circulation, J Cell Mol Med, 2011
Szabó RP, Asztalos L, Szabó L, Balla J, Vokó Z: Validation of a prognostic function for renal transplant recipients in Hungary, J Nephrol, 2011
Zarjou A, Kim J, Traylor AM, Sanders PW, Balla J, Agarwal A, Curtis LM: Paracrine effects of mesenchymal stem cells in cisplatin-induced renal injury require heme oxygenase-1, Am J Physiol Renal Physiol, 2011
Katko M, Zavaczki E, Jeney V, Paragh G, Balla J, Varga Z: Homocysteine metabolism in peripheral blood mononuclear cells: evidence for cystathionine beta-synthase activity in resting state, Amino Acids., 2011
Oros M, Zavaczki E, Vadasz C, Jeney V, Tosaki A, Lekli I, Balla G, Nagy L, Balla J.: Ethanol increases phosphate-mediated mineralization and osteoblastic transformation of vascular smooth muscle cells, J Cell Mol Med, 2012
Emri T, Tóth V, Nagy CT, Nagy G, Pócsi I, Gyémánt G, Antal K, Balla J, Balla G, Román G, Kovács I, Pócsi I.: Towards high-siderophore-content foods: optimisation of coprogen production in submerged cultures of Penicillium nalgiovense., J Sci Food Agric, 2012
Berta E, Erdei A, Cseke B, Gazdag A, Paragh G, Balla J, Polgar P, Nagy EV, Bodor M.: Evaluation of the metabolic changes during hemodialysis by signal averaged ECG., Pharmazie, 2012
Katko M, Zavaczki E, Jeney V, Paragh G, Balla J, Varga Z.: Homocysteine metabolism in peripheral blood mononuclear cells: evidence for cystathionine beta-synthase activity in resting state., Amino Acids, 2012
Szabó KJ, Adány R, Balla J, Balogh Z, Boda Z, Edes I, Fekete I, Káplár M, Mátyus J, Oláh L, Olvasztó S, Paragh G, Páll D, Pfliegler G, Vajda G, Zeher M, Csiba L.: Advances in the prevention, diagnosis and therapy of vascular diseases., Orv Hetil, 2012
Zavaczki E, Jeney V, Agarwal A, Zarjou A, Oros M, Katko M, Varga ZS, Balla GY, Balla J.: Inhibition of calcification and osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells by hydrogen sulfide., Abstract book, Smolenice, First European Conference on the Biology of Hydrogen Sulfide, 2012
Balla J.: Heme-iron and vascular calcification in atherogenesis., Abstract Book, 7th International Meeting on Heme Oxygenases and Related Enzymes, Edinburgh, 28th May - 1st June 2012, 2012
File I, Pucsok K, Trinn C, Ujhelyi L, Balla J, Mátyus J.: Clinical consequence and significance of anti-neutrophil cytoplasmic antibody positivity in anti-glomerular basement membrane disease, Orv Hetil, 2013
Kertész A, Bombicz M, Priksz D, Balla J, Balla G, Gesztelyi R, Varga B, Haines DD, Tosaki A, Juhasz B.: Adverse impact of diet-induced hypercholesterolemia on cardiovascular tissue homeostasis in a rabbit model: time-dependent changes in cardiac parameters., Int J Mol Sci, 2013
Zarjou A, Bolisetty S, Joseph R, Traylor A, Apostolov EO, Arosio P, Balla J, Verlander J, Darshan D, Kuhn LC, Agarwal A.: Proximal tubule H-ferritin mediates iron trafficking in acute kidney injury, J Clin Invest, 2013
Kiss I, Kiss Z, Ambrus C, Szabó A, Szegedi J, Balla J, Ladányi E, Csiky B, Árkossy O, Török M, Túri S, Kulcsár I; CKD-MBD Working Group of Hungarian Society of Nephrology.: Age-dependent parathormone levels and different CKD-MBD treatment practices of dialysis patients in Hungary--results from a nationwide clinical audit., BMC Nephrol, 2013
Jeney V, Eaton JW, Balla G, Balla J.: Natural history of the bruise: formation, elimination, and biological effects of oxidized hemoglobin., Oxid Med Cell Longev, 2013
Potor L, Bányai E, Becs G, Soares MP, Balla G, Balla J, Jeney V: Atherogenesis may involve the prooxidant and proinflammatory effects of ferryl hemoglobin, Oxid Med Cell Longev, 2013
Prognosis of dialysed patients after kidney transplant failure: Szabó RP, Klenk N, Balla J, Asztalos L, Szabó L, Vokó Z, Kidney Blood Press Res, 2013
Meyer G, Czompa A, Reboul C, Csepanyi E, Czegledi A, Bak I, Balla G, Balla J, Tosaki A, Lekli I.: The cellular autophagy markers Beclin-1 and LC3B-II are increased during reperfusion in fibrillated mouse hearts, Curr Pharm Des, 2013
Juhasz B, Kertész A, Balla J, Balla G, Szabo Z, Bombicz M, Priksz D, Gesztelyi R, Varga B, Haines DD, Tosaki A.: Cardioprotective effects of sour cherry seed extract (SCSE) on the hypercholesterolemic rabbit heart, Curr Pharm Des, 2013
Czifra A, Páll A, Kulcsár J, Barta K, Kertész A, Paragh G, Lőrincz I, Jenei Z, Agarwal A, Zarjou A, Balla J, Szabó Z.: Hemodialysis and hemodiafiltration differently modulate left ventricular diastolic function, BMC Nephrol, 2013
Emri T, Tóth V, Nagy CT, Nagy G, Pócsi I, Gyémánt G, Antal K, Balla J, Balla G, Román G, Kovács I, Pócsi I.: Towards high-siderophore-content foods: optimisation of coprogen production in submerged cultures of Penicillium nalgiovense, J Sci Food Agric, 2013
Jeney V, Balla G, Balla J: Red blood cell, hemoglobin and heme in the progression of atherosclerosis, Front Physiol, 2014
Bányai E, Balogh E, Fagyas M, Arosio P, Hendrik Z, Király G, Nagy G, Tánczos B, Pócsi I, Balla G, Balla J, Bánfalvi G, Jeney V: Novel functional changes during podocyte differentiation: increase of oxidative resistance and H-ferritin expression, Oxid Med Cell Longev, 2014
Vinchi F, Muckenthaler MU, Da Silva MC, Balla G, Balla J, Jeney V: Atherogenesis and iron: from epidemiology to cellular level, Front Pharmacol, 2014
Kertész A, Bombicz M, Priksz D, Balla J, Balla G, Gesztelyi R, Varga B, Haines DD, Tosaki A, Juhasz B: Adverse impact of diet-induced hypercholesterolemia on cardiovascular tissue homeostasis in a rabbit model: time-dependent changes in cardiac parameters, Int J Mol Sci, 2014




 

Events of the project

  
2012-07-24 09:48:38
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Belgyógyászati Intézet (Debreceni Egyetem).



Back »