The role of airway pH in asthma pharmacotherapy  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83499
Type K
Principal investigator Horváth, Gábor
Title in Hungarian A légúti pH szerepe az asztma gyógyszeres kezelésében
Title in English The role of airway pH in asthma pharmacotherapy
Keywords in Hungarian légúti pH, tüdőfunkció, légúti véráramlás, inhalációs hörgőtágítók, asztma
Keywords in English airway pH, lung function, airway blood flow, inhaled bronchodilators, asthma
Discipline
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Pulmonolgy (Semmelweis University)
Participants Kis, Adrián
Kunos, László
Losonczy, György
Müller, Veronika
Tóth, Laura Andrea
Starting date 2011-02-01
Closing date 2016-01-31
Funding (in million HUF) 8.469
FTE (full time equivalent) 7.61
state closed project
Summary in Hungarian
A pH-viszonyok fontos meghatározói a gyógyszerfelszívódásnak a gasztrointesztinalis traktusban. A légúti pH szerepe nem tisztázott azonban az inhalációs gyógyszerek felszívódásával összefüggésben. A gyengén bázikus kémiai jellegű gyógyszerek (ilyen az inhalációs hörgőtágítók többsége) pH-függő inonizációja mellett korábbi vizsgálataink igazolták a pH-függő membrántranszporterek szerepét a légúti hámsejtekbe történő gyógyszerfelszívódásban. Mivel kilélegzett levegő kondenzátum mérések légúti acidózis kialakulását igazolják asztma exacerbációk esetében, vizsgálatainak fő célkitűzése a légúti pH és az inhalációs hörgőtágítók felszívódása közötti összefüggés tisztázása. Vizsgálataink során a légúti pH befolyásolására alkalmas módszereket dolgozunk ki. A légúti gyógyszerfelszívódás indirekt mérésére alkalmas technikával (a hörgőnyálkahártya véráramlásának vizsgálata) tisztázzunk, hogy a légúti acidózis csökkenti a bázikus kémiai jellegű hörgőtágítók felszívódását a légúti hámon keresztül. Vizsgálataink bizonyíthatják, hogy az asztma exacerbáció során fellépő légúti acidózis megszüntetésére alkalmas módszerek a gyógyszerfelszívódás serkentésén keresztül javítják a bázikus kémiai jellegű hörgőtágítók légúti hatásait. Vizsgálataink hozzájárulhatnak olyan hatékony beavatkozások kidolgozásához, amelyek az inhalációs hörgőtágítók légúti hatásait fokozzák és ezáltal javítják mind az asztma, mind más gyulladásos légúti betegségek gyógyszeres terápiáját.
Summary
Luminal pH has an important role in drug absorption along the gastrointestinal tract. For inhaled drugs, however, the influence of airway surface liquid pH is poorly understood. In addition to pH-dependent ionization of weakly basic drugs (i.e. most inhaled bronchodilators), we recently demonstrated a role for pH-dependent membrane transporters in drug absorption in airway epithelia. Since the airway acidifies in asthma exacerbations, as measured by low pH in exhaled breath condensate, the major goal of this proposal is to evaluate a heretofore unknown interplay between the airway surface liquid pH and the absorption of inhaled bronchodilators. We expect to identify reliable interventions to rapidly increase or decrease pH in the human airways. By utilizing our unique in vivo bioassay (i.e. airway blood flow measurements) to assess drug transport in vivo, we expect to show that airway acidification limits the absorption of cationic bronchodilators across the airway epithelium. Furthermore, we expect that airway alkalization protocols in patients with asthma exacerbations will improve the effects of cationic bronchodilators by facilitating transepithelial drug transport. Our studies might provide an effective approach to improve the actions of inhaled drugs, and thus the pharmacotherapy of asthma and other inflammatory airway diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A tüdő egyedülálló abszorpciós felszínt biztosít az inhalációs gyógyszerek számára. Korábbi vizsgálataink igazolták egy pH-függő, aktív gyógyszerfelszívódási mechanizmust működését a humán légúti hámban. Ez az új molekuláris célpont befolyásolhatja az inhalációs gyógyszerek felszívódását és hatásait. Kutatásaink fő célkitűzése a légúti pH és egyéb faktorok légúti gyógyszerfelszívódásban betöltött szerepének vizsgálata volt. A gyógyszerfelszívódás indirekt módon történő vizsgálatához egy új, a légúti véráramlás in vivo mérésén alapuló módszert alkalmaztunk. Mivel feltételezéseink szerint a légúti alkalizálás a gyógyszerek abszorpcióját javítja, kilélegzett levegő kondenzátum gyűjtésével mértük a légúti pH-t, valamint alkalizálásra alkalmas módszert (NaHCO3 inhaláció) dolgoztunk ki. Nem várt módon a légúti pH növelése direkt hatást gyakorolt a légúti véráramlása, amely így akadályozta a véráramlás mérésén alapuló módszerünk alkalmazását. Alternatív módszerként hiper- és hipokapniás hiperventilációval idéztünk elő légúti pH változást, amely megerősítette az inhalációs hörgőtágító hatásának pH-függését. Továbbiakban az inhalációs hörgőtágítók és kortikoszteroidok érrendszeri hatásait, valamint a légúti vérkeringés tüdőtranszplantáltaknál és pulmonális artériás hipertónia során bekövetkező változásait vizsgáltuk. A légúti pH és egyéb faktorok légúti gyógyszerfelszívódásban betöltött szerepének részletes feltárásához azonban még további in vivo vizsgálatok szükségek.
Results in English
The lungs provide a unique absorptive surface for drug delivery. Recently, we provided evidence for a pH-dependent, active drug absorption mechanism in human airway epithelia. Thus, we identified a novel molecular target that may influence the actions of inhaled drugs. In our research, we studied airway pH and other factors that may control absorption and actions of inhaled drugs. By measuring the effects inhaled drugs on airway blood flow, we established an in vivo assay to examine (indirectly) local drug absorption. Since we proposed that airway alkalization may improve drug absorption, we collected exhaled breath condensate samples to measure airway pH, and developed an in vivo method of airway alkalization (NaHCO3 inhalation). Unexpectedly, airway pH changes had direct effects on airway blood flow, thereby preventing full utilization of our airway blood flow assay. As an alternative approach to change airway pH, we performed hypercapnic and hypocapnic hyperventilation that confirmed pH dependence of the action of an inhaled bronchodilator. In addition, we also completed extensive studies on the vascular actions of inhaled bronchodilators and corticosteroids, and the airway vascular changes in lung transplant recipients and patients with pulmonary arterial hypertension. However, to what extent airway pH, and other factors and medical conditions might influence absorption and, thus, the actions of inhaled drugs still requires further testing in vivo.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83499
Decision
Yes





 

List of publications

  
Vasas S, Horváth G: A víz alatti úszás életveszélyes lehet hiperventilációt követően!, Sportorvos.hu, 2014
Müller V, Horváth G, Tamási L, Eszes N, Bohács A, Vincze K, Kováts Z, Lázár Z, Odler B, Kornafeld A, Erdély T, Somogyi V, Losonczy G: Obstruktív tüdőbetegségekben alkalmazott inhalációs gyógyszerek célpontjai: receptorok a légúti felszín sejtjein, Medicina Thoracalis 68(1):6-12, 2015
Tóth LA, Kis A, Filip D, Amitai D, Goldstein H, Márton D, Kunos L, Losonczy G, Vasas S, Horváth G: Inhalációs gyógyszerek légúti vascularis hatásai, Medicina Thoracalis 67(3):201, 2014
Filip D, Horváth G: A légúti vérkeringési viszonyok változása és jelentősége tüdőtranszplantáción átesett betegeknél, Orvosképzés 90(1): 174, 2015
Toth LA, Filip D, Amitai D, Bohacs A, Sutto Z, Muller V, Mendes ES, Wanner A, Horvath G: Airway blood flow changes after lung transplantation, Eur Respir J (submitted), 2015
Horváth G: Inhalációs gyógyszeres terápia és az allergiás légúti gyulladás újabb összefüggései asztmában, Semmelweis Egyetem, Habilitációs tézisfüzet, 2014
Horvath G, Wanner A: Bronchial arterial circulation in the human, In: Yuan JX, Garcia JG, Hales CA, Archer SL, Rich S, West JB (ed.) Textbook of pulmonary vascular disease. New York: Springer Science & Busines Media, Inc. pp. 439-452, 2011
Horváth G: Autonóm idegi szabályozás, In: Magyar P, Losonczy Gy (ed.) A pulmonológia kézikönyve. Budapest: Medicina. pp. 44-52, 2012
Horváth G, Bartusek D: Pulmonalis komplikációk extrapulmonalis betegségekben, In: Magyar P, Losonczy Gy (ed.) A pulmonológia kézikönyve. Budapest: Medicina. pp. 785-804, 2012
Horvath G, Mendes ES, Schmid N, Schmid A, Conner GE, Fregien NL, Salathe M, Wanner A: Rapid nongenomic actions of inhaled corticosteroids on long-acting beta2-agonist transport in the airway, Pulm Pharmacol Ther 24(6): 654-659, 2011
Unwalla H & Horvath G (equo loco), Roth F, Conner GC, Salathe M: Albuterol modulation of paracellular permeability contributes to its rapid transepithelial flux, Am J Resp Cell Mol Biol 46(4):551-558, 2012
Horvath G, Losonczy G, Mendes E, Schmid N, Schmid A, Conner G, Fregien N, Salathe M, Wanner A: Carrier-mediated transport of tiotropium in bronchial smooth muscle cells: The role of pH-dependent organic cation transporters, Eur Respir J 38: Suppl. 55, 122s, 2011
Kis A, Toth LA, Kunos L, Vasas S, Losonczy G, Horvath G: A légutak véráramlásának nem invazív vizsgálata, Medicina Thoracalis Suppl. 65(3):A41, 2012
Kis A, Toth LA, Kunos L, Vasas S, Losonczy G, Mendes E, Wanner A, Horvath G: The effect of airway alkalization by natrium bicarbonate on airway blood flow, Eur Respir J 2012;39: Suppl. 38(Suppl. 55):P2143, 2012
Toth LA, Kis A, Kunos L, Vasas S, Losonczy G, Horvath G: Légúti alkalizálás nátrium bikarbonát inhalációs alkalmazásával, Medicina Thoracalis Suppl. 65(3):A55, 2012
Tóth LA, Kis A, Goldstein H, Kunos L, Varga J, Losonczy G, Horváth G: Légúti alkalizálás nátrium-bikarbonát inhalációs alkalmazásával, Orvosképzés 88(1):160, 2013
Toth LA, Goldstein H, Kis A, Kunos L, Varga J, Losonczy G, Vasas S, Mendes ES, Wanner A, Horvath G: The effect of inhaled ciclesonide on airway blood flow, Eur Respir J (submitted), 2013
Tóth LA, Kis A, Vasas S, Losonczy G, Horváth G: Corticosteroidok akut légúti hatásai: újabb eredmények a laboratóriumi vizsgálatoktól a klinikai tapasztalatokig, Medicina Thoracalis 65(2): 75-84, 2012
Mendes ES, Lit L, Horvath G, Rebolledo P, Wanner A: Effect of brief exercise on airway blood flow in subjects with and without asthma, Journal of Exercise Physiology Online. 15(5):10-17, 2012
Horvath G, Mendes ES, Schmid N, Schmid A, Conner GE, Fregien NL, Salathe M, Wanner A: Carrier-mediated transport of tiotropium in bronchial smooth muscle cells: the role of pH-dependent organic cation transporters, Pulm Pharmacol Ther (submitted), 2013
Müller V, Kováts Z, Horváth G: Szervtranszplantációt kísérő pulmonalis infekciók, Orvosi Hetilap 153(23):899-903, 2012
Kunos L, Varga J, Horváth G: Krónikus obstruktív tüdőbetegség és obstruktív alvási apnoe szindróma együttes előfordulása: az "overlap" szindróma, Orvosi Hetilap 153(23):892-897, 2012
Kis A, Tóth LA, Goldstein H, Vasas S, Losonczy G, Horváth G: A bronchiális artériás keringés, Medicina Thoracalis (submitted), 2013
Tóth LA (konzulens: Horváth G.): Corticosteroidok akut légúti hatásai: újabb eredmények a laboratóriumi vizsgálatoktól a klinikai tapasztalatokig, Semmelweis Egyetem - Szakdolgozat, 2013
Tóth LA (témavezető: Horváth G): Corticosteroidok akut légúti hatásai: újabb eredmények a laboratóriumi vizsgálatoktól a klinikai tapasztalatokig, Semmelweis Egyetem - Rektori Pályamunka, 2013
Goldstein H, Tóth LA (témavezető: Horváth G): Absorptive carrier mechanisms for inhaled drugs in allergic airway inflammation, Semmelweis Egyetem - Rektori Pályamunka, 2013
Toth LA, Goldstein H, Kis A, Kunos L, Varga J, Losonczy G, Vasas S, Mendes ES, Wanner A, Horvath G: The effect of inhaled ciclesonide on airway blood flow, Eur Respir J 42(Suppl.):697s, 2013
Horvath G, Mendes ES, Schmid N, Schmid A, Conner GE, Fregien NL, Salathe M, Wanner A: Carrier-mediated transport of tiotropium in bronchial smooth muscle cells: the role of pH-dependent organic cation transporters, Respiratory Research (submitted), 2014
Kis A, Tóth LA, Márton D, Vasas S, Horváth G: Inhalációs gyógyszerek hatásai a légúti érrendszerre, Medicina Thoracalis (submitted), 2014
Tóth LA (konzulens: Horváth G.): Corticosteroidok akut légúti hatásai: újabb eredmények a laboratóriumi vizsgálatoktól a klinikai tapasztalatokig, Semmelweis Egyetem - Szakdolgozat (védés megtörtént jeles eredménnyel!), 2013
Tóth LA (témavezető: Horváth G): Corticosteroidok akut légúti hatásai: újabb eredmények a laboratóriumi vizsgálatoktól a klinikai tapasztalatokig, Semmelweis Egyetem - Rektori Pályamunka (rektori dícséret!), 2013
Goldstein H (témavezető: Horváth G): Absorptive carrier mechanisms for inhaled drugs in allergic airway inflammation, Semmelweis Egyetem - Rektori Pályamunka (1. díj nyertes), 2013
Horvath G: Tüdő thromboembolia, In: Tulassay Zs (ed) A belgyógyászat alapjai. Budapest: Medicina (in press), 2014
Cancado JE, Mendes ES, Arana J, Horvath G, Monzon ME, Salathe M, Wanner A: Effect of airway acidosis and alkalosis on airway vascular smooth muscle responsiveness to albuterol, Respiratory Research (submitted), 2014
Horváth G: A légúti pH jelentősége az asztma gyógyszeres terápiájában című kutatói munkáról, Nemzeti Kiválóság Hírlevél 1:5, 2014
Vasas S, Horváth G: Hosszas víz alatti úszás – az előzetes hiperventiláció veszélyei, Magyar Sporttudományi Szemle (in press), 2014
Odler B, Sziksz E, Himer L, Horvath G, Onody A, Vannay A, Losonczy G, Szabo AJ, Muller V: Changes of alveolar oxygen tension in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and effect of variable oxygen tension on hypoxia inducible factor (HIF)-1α system of al, Eur Respir J 42(Suppl.):108s, 2013
Goldstein H (konzulens: Horváth G): Absorptive carrier mechanisms for inhaled drugs in allergic airway inflammation, Semmelweis Egyetem - Szakdolgozat (védés megtörtént jeles eredménnyel!), 2013
Kis A, Tóth LA, Márton D, Filip D, Amitai D, Goldstein H, Vasas S, Horváth G: Inhalációs gyógyszerek hatásai a légúti érrendszerre, Medicina Thoracalis 67(4):281-286, 2014
Horvath G: Tüdő thromboembolia, In: Tulassay Zs (ed) A belgyógyászat alapjai. Budapest: Medicina (in press), 2015
Cancado JE, Mendes ES, Arana J, Horvath G, Monzon ME, Salathe M, Wanner A: Effect of airway acidosis and alkalosis on airway vascular smooth muscle responsiveness to albuterol, Respiratory Research (submitted), 2014
Horváth G: A légúti pH jelentősége az asztma gyógyszeres terápiájában című kutatói munkáról, Nemzeti Kiválóság Hírlevél 1:5, 2014
Vasas S, Horváth G: Hosszas víz alatti úszás – az előzetes hiperventiláció veszélyei, Magyar Sporttudományi Szemle 15(3):18-22, 2014
Horváth G: A légúti ellenállás autonóm idegi szabályozása. Embriológia, fejlődés, növekedés. A tüdő fejlődésének molekuláris alapjai, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2015
Horváth G: Tüdőembolia, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2015
Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds): A pulmonológiai kézikönyve, Budapest: Medicina (in press), 2015
Varga JK, Horváth G, Komlósi ZI, Böszörményi Nagy G, Várdi Visy K, Losonczy G, Kunos L: Obstruktív alvási apnoés betegek CPAP kezelésének költséghatékonysági vizsgálata, Medicina Thoracalis 65(3):A95, 2012
Varga J, Horvath G, Komlosi ZI, Boszormenyi Nagy G, Vardi Visy K, Losonczy G, Kunos L: CPAP therapy in OSA patients: the effects on healthcare use and medical costs related to cardio- and cerebrovascular diseases, Eur Respir J 38(Suppl. 55):P433, 2012
Tóth LA (konzulens: Horváth G): Corticosteroidok akut légúti hatásai: újabb eredmények a laboratóriumi vizsgálatoktól a klinikai tapasztalatokig, Semmelweis Egyetem - Szakdolgozat (védés megtörtént jeles eredménnyel!), 2013
Kis A, Tóth LA, Márton D, Filip D, Amitai D, Goldstein H, Vasas S, Horváth G: Inhalációs gyógyszerek hatásai a légúti érrendszerre, Medicina Thoracalis 67(4):281-286, 2014
Vasas S, Horváth G: Hosszas víz alatti úszás – az előzetes hiperventiláció veszélyei, Magyar Sporttudományi Szemle 15(3):18-22, 2014
Vasas S, Horváth G: A víz alatti úszás életveszélyes lehet hiperventilációt követően!, Sportorvos.hu, 2014
Cancado JE, Mendes ES, Arana J, Horvath G, Monzon ME, Salathe M, Wanner A: Effect of airway acidosis and alkalosis on airway vascular smooth muscle responsiveness to albuterol, BMC Pharmacol Toxicol. 16:9, 2015
Toth LA, Filip D, Amitai D, Bohacs A, Sutto Z, Muller V, Mendes ES, Wanner A, Horvath G: Airway blood flow changes after lung transplantation, Eur Respir J 46(Suppl. 59):PA1798, 2015
Odler B, Somogyi V, Horvath G, Muller V: Correlation between extracellular heat shock protein 72 and clinical parameters including exhaled oxygen level in COPD, Eur Respir J 46(Suppl. 59):PA3005, 2015
Horvath G, Mendes ES, Schmid N, Schmid A, Conner GE, Fregien NL, Salathe M, Wanner A: Carrier-mediated transport of tiotropium in bronchial smooth muscle cells: the role of pH-dependent organic cation transporters, Respiratory Research (submitted), 2016
Horvath G: Tüdő-thromboembolia, In: Tulassay Zs (ed) A belgyógyászat alapjai. Budapest: Medicina. pp. 816-823, 2016
Horváth G: A légúti ellenállás autonóm idegi szabályozása. Embriológia, fejlődés, növekedés. A tüdő fejlődésének molekuláris alapjai, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: Tüdőembolia, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2016
Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds): A pulmonológiai kézikönyve, Budapest: Medicina (in press), 2016
Csósza Gy, Karlócai K, Filip D, Tóth LA, Horváth G: A bronchiális keringés pulmonális artériás hipertoniában, Cardiologia Hungarica (submitted), 2016
Bikov A, Kunos L, Pallinger E, Lazar Z, Kis A, Horvath G, Losonczy G, Komlosi ZI: Diurnal variation of circulating microvesicles is associated with the severity of obstructive sleep apnoea, Sleep (submitted), 2016
Filip D (konzulens: Horváth G): A légutak vérkeringésének változása tüdőtranszplantációt követően, Semmelweis Egyetem - Szakdolgozat (védés megtörtént jeles eredménnyel!), 2016
Amitai D (konzulens: Horváth G): Acute airway vascular and systemic hemodynamic effects of bilevel nasal positive airway pressure (BiPAP) treatment, Semmelweis Egyetem - Szakdolgozat (védés megtörtént jeles eredménnyel!), 2016
Horváth G: Tüdőembolia, In: Tulassay Zs (ed) Klinikai belgyógyászat. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: Opportunista mycobacterialis fertőzések, In: Tulassay Zs (ed) Klinikai belgyógyászat. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: Tuberculosis, In: Tulassay Zs (ed) Klinikai belgyógyászat. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: A tüdő védekező funkciói, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: Tuberculosis, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: Nem-tuberculotikus (opportunista) mycobacterialis fertőzések, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: A csontos mellkasfal betegségei. Mellkasi sérülések és kezelésük, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2016
Horváth G: Anyagcsere, endokrin és szülészet-nőgyógyászati megbetegedések, In: Losonczy Z, Muller V, Horvath G (eds) A pulmonológiai kézikönyve. Budapest: Medicina (in press), 2016




 

Events of the project

  
2014-06-04 09:36:52
Résztvevők változása
2012-10-12 11:37:31
Résztvevők változása



Back »