Novel mechanisms of peptidergic signaling in reproductive regulation  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83710
Type K
Principal investigator Hrabovszky, Erik
Title in Hungarian Uj peptiderg szignalizációs mechanizmusok a reprodukció szabályozásában
Title in English Novel mechanisms of peptidergic signaling in reproductive regulation
Keywords in Hungarian reprodukció, ovuláció, ösztrogén visszacsatolás, nemi ciklus
Keywords in English reproduction, ovulation, estrogen feedback, reproductive cycle
Discipline
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Reproductive Neurobiology (Institute of Experimental Medicine)
Participants Farkas, Imre
Herczeg, László
Liposits, Zsolt
Molnár, Csilla
Skrapits, Katalin
Starting date 2011-08-01
Closing date 2015-07-31
Funding (in million HUF) 22.349
FTE (full time equivalent) 5.65
state closed project
Summary in Hungarian
A gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-t termelő neuronrenszer jelenti a hipotalamusz végső, fő kimenetét a reprodukció központi idegrendszeri szabályozásában. A hipofízis portális keringésébe - pulzatilis módon - elválasztott GnRH irányítja az elülső lebeny gonadotropin (LH és FSH) termelését és elválasztását, mely hormonok a gonádok működésére hatnak. Az elmúlt években nagy áttörést hozott a reproduktív neuroendokrinológia területén három olyan neuropeptid szignalizációs mechanizmus felfedezése, melyek szerepe egyaránt elengedhetetlen a pubertás létrejöttében és a normális, felnőttkori nemi működések szabályozásában.
Jelen projekt fő célja kulcs fontosságú neuroanatómiai és funkcionális ismeretek nyerése a kisspeptinek, az RF-amide related peptidek és a neurokinin B működéséről, különös tekintettel a humán regulatórikus viszonyokra. A felvetett immunhisztokémiai és in situ hibridizácós vizsgálatok a peptidek hipotalamikus megoszlását, nemi dimorfizmusát, valamint reproduktív tengelyre gyakorolt hatásaik támadáspontját vizsgálják. A tervezett elektrofiziológiai kísérletek a neurokinin B GnRH neuron aktivitásra gyakorolt hatását elemzik. Végül, a GnRH neuronok felé történő ösztrogén- és stress szignalizáció elektrofiziológiai vizsgálatához, egy transzgenikus egér modell előállítását és karakterizálását javasoljuk, melyben az RF-amide related peptide promotere irányítja a green fluorescent protein sejt-specifikus expresszióját.
A kutatási tervben lefektetett vizsgálatok eredményei szolgálják a gyógyszeripar azon távlati törekvéseit, melyek célja nem-hormonális fogamzásgátlási stratégiák kifejlesztése és a fertilitás rendellenességeinek kezelése új megközelítésekkel.
Summary
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) synthesizing neurons represent the final common output way of the hypothalamus in the neuroendocrine control of fertility. Pulsatile GnRH secretion into the hypophysial portal circulation regulates the adenohypophysial synthesis and release of the two gonadotropins, LH and FSH, which in turn, govern gonadal functions. A major breakthrough in the field of reproductive endocrinology was brought about by the recent discovery of three hypothalamic neuropeptide systems. Normal signaling by these peptides is indispensable for pubertal development and adult reproductive functioning.
The main objective of studies in this proposal is to provide key neuroanatomical and functional information on kisspeptins, RF-amide related peptides and neurokinin B, with the main emphasis on the human regulatory conditions. The proposed immunohistochemical and in situ hybridization studies will determine the topographic distribution, sexual dimorphism and the sites of action on the reproductive axis of these neuropeptides in the human hypothalamus. In vitro electrophysiological experiments will address the effect of neurokinin B on the electric activity of GnRH neurons in acut slices. Finally, to provide an animal model for electrophyiological studies of estrogen- and stress signaling to GnRH neurons, we will generate and characterize transgenic mice expressing green fluorescent protein selectively under the RF-amide related peptide gene promoter.
Results of studies in this proposal will inform the pharmaceutical industry and promote the development of novel strategies for non-hormonal contraception and treatment of human fertility disorders.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A kutatócsoport rágcsáló és ember hipotalamuszában vizsgálta a kisspeptint, neurokinin B-t, P anyagot, RFRP-t valamint CART peptidet tartalmazó idegsejtek reprodukció szabályozásában játszott szerepét. Jellemezte a nemi hormon visszacsatolásért felelős kisspeptin idegsejtek peptid ko-transzmitter tartalmát emberben, rámutatva a lényeges eltérésekre a laboratóriumi rágcsálókhoz képest. Kimutatta GABAerg és glutamáterg (VGLUT1 és VGLUT2 fenotípusú) afferensek, továbbá többféle peptiderg (kisspeptint, neurokinin B-t, CART-ot, orexint és MCH-t tartalmazó) bemenet jelentőségét az emberi GnRH Idegsejtek afferens szabályozásában. In situ hibridizációs vizsgálattal igazolta, hogy egérben az RFRP peptid expressziója az ösztrogén negatív szabályozása alatt áll, melyet az alfa ösztrogén receptor altípus közvetít. Molekuláris megközelítéssel vizsgált peptiderg rendszereket érintő génexpressziós változásokat fejlődő hím egér nucleus arcuatusa (ARC) területén. Laser capture microdissection (LCM) módszerrel nyert mintákból olyan fejlődéstani változásokat azonosított 18 neuropeptid és 15 peptid receptor expressziójában, melyek lényeges szerepet játszhatnak a pubertás mechanizmusában. Nőstény patkányon vizsgálva xenoösztrogének szerepét, kimutatta, hogy a pubertás precox létrejöttében a preoptikus kisspeptin neuronrendszer játszhat szerepet. A támogatásból 18 közlemény született (össz-impakt factor: 68)
Results in English
Members of the research group studied the contribution of kisspeptin, neurokinin B, Substance P, RFRP and CART neuropeptides to the central control of reproduction. They characterized the neuropeptide co-transmitter content of the human kisspeptin neuronal system which plays important roles in sex steroid feedback mechanisms. They revealed important species differences between the human and laboratory rodent species in the neurochemical features of these cells. They demonstrated the presence of GABA, glutamate and various neuropeptides (kisspeptin, neurokinin B, CART, orexin and MCH) in neuronal afferents to human GnRH neurons. They used in situ hybridization to demonstrate the negative estrogenic regulation of RFRP expression which is mediated by the alpha estrogen receptor isoform. They used molecular methods to study the developmental regulation of genes related to peptidergic neurotransmission in the arcuate nucleus of male mice; these studies identified developmental changes in the expression of 18 neuropeptide and 15 neuropeptide receptor genes in tissue samples obtained with laser capture microdissections (LCM). These changes may play important roles in pubertal development. They demonstrated that the mechanism of action of xenoestrogens in inducing precocious puberty involves rostral preoptic kisspeptin neurons. Altogether, 18 research papers were published (∑IF=68).
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83710
Decision
Yes





 

List of publications

  
Borsay B.A., Skrapits K., Herczeg L., Ciofi P., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Hypophysiotropic gonadotropin-releasing hormone projections are exposed to dense plexuses of kisspeptin, neurokinin B and substance P immunoreactive fibers in the human: a study on tissues from postmenopausal women., Neuroendocrinology: 100(2-3):141-152., 2014
Skrapits K., Borsay B.A., Herczeg L., Ciofi P., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Neuropeptide co-expression in hypothalamic kisspeptin neurons of laboratory animals and the human., Front Neuroscience (Lausanne): 9:29., 2015
Skrapits K., Kanti V., Savanyú Z., Maurnyi C., Szenci O., Horváth A., Borsay B.Á., Herczeg L., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Lateral hypothalamic orexin and melanin-concentrating hormone neurons provide direct input to hypothalamic gonadotropin-releasing hormone neurons in the human., Frontiers in Cellular Neuroscience (in press), 2015
Molnár C.S., Sárvári M., Vastagh C., Maurnyi C., Fekete C., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Altered gene expression profile of the hypothalamic arcuate nucleus of male mice suggests profound developmental changes in peptidergic signaling., Neuroendocrinology (in press), 2015
Kriszt R., Winkler Z., Polyák Á., Kuti D., Molnár C., Hrabovszky E., Kalló I., Szőke Z., Ferenczi S. and Kovács K.J.: Xenoestrogens ethinyl estradiol and zearalenone cause precocious puberty in female rats via central kisspeptin signaling., http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/en.2015-1330, 2015
Kalló I., Molnár C.S., Szőke S.E., Hrabovszky E., Fekete C. and Liposits Z.: Area-specific analysis of the distribution of hypothalamic neurons projecting to the rat ventral tegmental area, with special reference to the GABAergic and glutamatergic efferents., Front. Neuroanat. | doi: 10.3389/fnana.2015.00112, 2015
Hrabovszky E: Neuroanatomy of the human hypothalamic kisspeptin system., Neuroendocrinology. 2014;99(1):33-48, 2014
Skrapits K., Borsay B.A., Herczeg L., Ciofi P., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Cocaine and amphetaine regulated transcript immunoreactivity is present in a subset of human hypothalamic kisspeptin and neurokinin B cells, PLoS One: 9(8)e103977., 2014
Hrabovszky E, Borsay BA, Racz K, Herczeg L, Ciofi P, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z: Substance p immunoreactivity exhibits frequent colocalization with kisspeptin and neurokinin B in the human infundibular region., PLOS ONE 8: (8) e72369, 2013
Kalló I., Vida B., Bardóczi Z., Szilvásy-Szabó A., Rabi F., Molnár T., Farkas I., Caraty A., Mikkelsen J., Coen C.W., Hrabovszky E. and Liposits Z: Gonadotrophin-releasing hormone axons innervate kisspeptin neurones in the female mouse brain: a pathway for feedback regulation of GnRH neurones?, Neuroendocrinology: 98(4):281-289., 2013
Hrabovszky E, Sipos MT, Molnar CS, Ciofi P, Borsay BA, Gergely P, Herczeg L, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z: Low Degree of Overlap Between Kisspeptin, Neurokinin B, and Dynorphin Immunoreactivities in the Infundibular Nucleus of Young Male Human Subjects Challenges the KNDy Neuron Concept., ENDOCRINOLOGY 153: (10) 4978-4989, 2012
Hrabovszky E., Molnár C.S., Nagy R., Vida B., Borsay B.A., Racz K., Herczeg L., Watanabe M. Kallo I. and Liposits Z.: Glutamatergic and GABA-ergic innervation of human gonadotropin-releasing hormone-I neurons., Endocrinology: 153(6):2766-2776, 2012
Molnar CS, Vida B, Sipos MT, Ciofi P, Borsay BA, Racz K, Herczeg L, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z, Hrabovszky E: Morphological Evidence for Enhanced Kisspeptin and Neurokinin B Signaling in the Infundibular Nucleus of the Aging Man, ENDOCRINOLOGY 153: (11) 5428-5439, 2012
Molnar CS, Vida B, Sipos MT, Ciofi P, Borsay BA, Racz K, Herczeg L, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z, Hrabovszky E: Morphological Evidence for Enhanced Kisspeptin and Neurokinin B Signaling in the Infundibular Nucleus of the Aging Man, ENDOCRINOLOGY 153: (11) 5428-5439, 2012
Molnar CS, Kallo I, Liposits Z, Hrabovszky E: Estradiol Down-Regulates RF-Amide-Related Peptide (RFRP) Expression in the Mouse Hypothalamus, ENDOCRINOLOGY 152: 1684-1690, 2011
Hrabovszky E, Borsay BA, Racz K, Herczeg L, Ciofi P, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z: Substance p immunoreactivity exhibits frequent colocalization with kisspeptin and neurokinin B in the human infundibular region., PLOS ONE 8: (8) e72369, 2013
Hrabovszky E, Sipos MT, Molnar CS, Ciofi P, Borsay BA, Gergely P, Herczeg L, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z: Low Degree of Overlap Between Kisspeptin, Neurokinin B, and Dynorphin Immunoreactivities in the Infundibular Nucleus of Young Male Human Subjects Challenges the KNDy Neuron Concept., ENDOCRINOLOGY 153: (10) 4978-4989, 2012
Molnar CS, Vida B, Sipos MT, Ciofi P, Borsay BA, Racz K, Herczeg L, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z, Hrabovszky E: Morphological Evidence for Enhanced Kisspeptin and Neurokinin B Signaling in the Infundibular Nucleus of the Aging Man, ENDOCRINOLOGY 153: (11) 5428-5439, 2012
Molnar CS, Kallo I, Liposits Z, Hrabovszky E: Estradiol Down-Regulates RF-Amide-Related Peptide (RFRP) Expression in the Mouse Hypothalamus, ENDOCRINOLOGY 152: 1684-1690, 2011
Hrabovszky E., Molnár C.S., Sipos M.T., Vida B., Ciofi P., Borsay B.A., Sarkadi L., Herczeg L., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Kalló I. and Liposits Z.: Sexual dimorphism of kisspeptin and neurokinin B immunoreactive neurons in the infundibular nucleus of aged men and women., Frontiers in Genomic Endocrinology: 2011:80, 2011
Molnar C.S., Kallo I., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Estrogenic regulation of RF-amide related peptide expression in the mouse hypothalamus., Endocrinology: 152(4):1684-1690, 2011
Hrabovszky E., Wittmann G., Kalló I., Füzesi T., Fekete C. and Liposits Z.: Distribution of type 1 cannabinoid receptor expressing neurons in the mouse hypothalamus. Colocalization with GABAergic and glutamatergic markers., J. Comp. Neurol.: 520(5):1005-1020, 2012
Kalló I., Vida B., Deli L., Molnár C.S., Hrabovszky E., Caraty A., Ciofi P., Coen C.W. and Liposits Z.: Co-localisation of kisspeptin with galanin or neurokinin B in afferents to mouse GnRH neurones., J. Neuroendocrinol.: 24(3):464-476, 2012
Hrabovszky E., Molnár C.S., Nagy R., Vida B., Borsay B.A., Racz K., Herczeg L., Watanabe M. Kallo I. and Liposits Z.: Glutamatergic and GABA-ergic innervation of human gonadotropin-releasing hormone-I neurons., Endocrinology: 153(6):2766-76, 2012
Hrabovszky E., Sipos M.T., Molnár C.S., Ciofi P., Borsay B.A., Gergely P., Herczeg L., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S. and Liposits Z.: Low degree of overlap between kisspeptin, neurokinin B and dynorphin A immunoreactivities in the infundibular nucleus of young male human subjects challenges the KNDY neu, Endocrinology (In press), 2012
Sárvári M., Hrabovszky E., Kalló I., Solymosi N., Tóth K., Likó I., Széles J., Mahó S., Molnár B. and Liposits Z.: Estrogens regulate neuroinflammatory genes via estrogen receptor alpha and beta in the frontal cortex of middle-aged female rats., J.Neuroinflamm.: 8:82, 2011
2. Molnár C.S., Vida B., Sipos M.T., Ciofi P., Borsay B.Á., Rácz K., Herczeg L., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Morphological evidence for enhanced kisspeptin and neurokinin B signaling in the infundibular nucleus of the aging man., Endocrinology 153(11):5428–5439, 2012
Hrabovszky E., Borsay B.A., Rácz K., Herczeg L., Ciofi P., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S. and Liposits Z.: Substance P immunoreactivity exhibits frequent colocalization with kisspeptin and neurokinin B in the human infundibular region., PLoS One:8(8): e72369., 2013
Hrabovszky E., Molnár C.S., Sipos M.T., Vida B., Ciofi P., Borsay B.A., Sarkadi L., Herczeg L., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Kalló I. and Liposits Z.: Sexual dimorphism of kisspeptin and neurokinin B immunoreactive neurons in the infundibular nucleus of aged men and women., Frontiers in Genomic Endocrinology: 2011:80, 2011
Molnar C.S., Kallo I., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Estrogenic regulation of RF-amide related peptide expression in the mouse hypothalamus., Endocrinology: 152(4):1684-1690, 2011
Hrabovszky E., Wittmann G., Kalló I., Füzesi T., Fekete C. and Liposits Z.: Distribution of type 1 cannabinoid receptor expressing neurons in the mouse hypothalamus. Colocalization with GABAergic and glutamatergic markers., J. Comp. Neurol.: 520(5):1005-1020, 2012
Kalló I., Vida B., Deli L., Molnár C.S., Hrabovszky E., Caraty A., Ciofi P., Coen C.W. and Liposits Z.: Co-localisation of kisspeptin with galanin or neurokinin B in afferents to mouse GnRH neurones., J. Neuroendocrinol.: 24(3):464-476, 2012
Hrabovszky E., Molnár C.S., Nagy R., Vida B., Borsay B.A., Racz K., Herczeg L., Watanabe M. Kallo I. and Liposits Z.: Glutamatergic and GABA-ergic innervation of human gonadotropin-releasing hormone-I neurons., Endocrinology: 153(6):2766-76, 2012
Hrabovszky E., Sipos M.T., Molnár C.S., Ciofi P., Borsay B.A., Gergely P., Herczeg L., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S. and Liposits Z.: Low degree of overlap between kisspeptin, neurokinin B and dynorphin A immunoreactivities in the infundibular nucleus of young male human subjects challenges the KNDY neu, Endocrinology (In press), 2012
Sárvári M., Hrabovszky E., Kalló I., Solymosi N., Tóth K., Likó I., Széles J., Mahó S., Molnár B. and Liposits Z.: Estrogens regulate neuroinflammatory genes via estrogen receptor alpha and beta in the frontal cortex of middle-aged female rats., J.Neuroinflamm.: 8:82, 2011
Molnár C.S., Vida B., Sipos M.T., Ciofi P., Borsay B.Á., Rácz K., Herczeg L., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Morphological evidence for enhanced kisspeptin and neurokinin B signaling in the infundibular nucleus of the aging man., Endocrinology 153(11):5428–5439, 2012
Hrabovszky E., Borsay B.A., Rácz K., Herczeg L., Ciofi P., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S. and Liposits Z.: Substance P immunoreactivity exhibits frequent colocalization with kisspeptin and neurokinin B in the human infundibular region., PLoS One:8(8): e72369., 2013
Kalló I., Vida B., Bardóczi Z., Szilvásy-Szabó A., Rabi F., Molnár T., Farkas I., Caraty A., Mikkelsen J., Coen C.W., Hrabovszky E. and Liposits Z: Gonadotrophin-releasing hormone axons innervate kisspeptin neurones in the female mouse brain: a pathway for feedback regulation of GnRH neurones?, Neuroendocrinology: 98(4):281-289., 2013
Hrabovszky E.: Neuroanatomy of the human hypothalamic kisspeptin system, Neuroendocrinology: 99(1):33-48., 2014
Skrapits K., Borsay B.A., Herczeg L., Ciofi P., Bloom S.R., Ghatei M.A., Dhillo W.S., Liposits Z. and Hrabovszky E.: Cocaine and amphetaine regulated transcript immunoreactivity is present in a subset of human hypothalamic kisspeptin and neurokinin B cells., PLoS One: 9(8)e103977., 2014
Hrabovszky E., Molnár C.S., Borsay B.A., Rácz K., Herczeg L. and Liposits Z.: Orexinergic input to dopaminergic neurons of the human ventral tegmental area., PLoS One:8(12) :e83029., 2013




 

Events of the project

  
2018-11-06 14:49:18
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Endokrin Neurobiológia Kutatócsoport (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet), Új kutatóhely: Reproduktív Neurobiológia (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet).
2014-02-06 19:46:25
Résztvevők változása
2011-07-20 11:21:44
Résztvevők változása



Back »