Cell biology and molecular transport mechanisms (Council of Medical and Biological Sciences)
70 %
Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences)
30 %
Panel
Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent
Department of Biochemistry and Molecular Biology (University of Debrecen)
Participants
Felszeghy, Szabolcs Hegedűs, Csaba Lampé, István
Starting date
2011-02-01
Closing date
2013-12-31
Funding (in million HUF)
15.492
FTE (full time equivalent)
1.83
state
closed project
Summary in Hungarian
A szöveti transzglutamináz (tTG) egy multifunkcionális fehérje, mely részt vesz mind a gyulladási, mind egyes sejtek apoptotikus és differenciációs programjában, valamint citoszkeletális mozgásokat is szabályoz. Korábbi munkáinkban kimutattuk, hogy a tTG számos ponton hozzájárul a gyulladási program megfelelő lezajlásához és hiányában autoimmun gyulladás alakul ki. Kísérleteinkben a tTG további szerepeit szeretnénk vizsgálni a gyulladási programban és a fogak differenciációja során, mert feltételezzük, hogy ebben vannak közös elemek pl. apoptózis reguláció, fagocitózis, citokin termelés reguláció, integrin-mediálta jelátvitel. Így tesztelni fogjuk egy tTG-függő módon az apoptótikus sejtek fagocitózisa során megjelenő dipeptid gyulladásgátló hatását és potenciális farmakológiai alkalmazását, a tTG aktivált neutrofilek mozgásában, gyulladási citokin termelésében és fagocitózisában betöltött szerepét, és a tTG hiányának hatását a fog fejlődésére knockout egerekben. Úgy gondoljuk, ezen folyamatok megértése számos új gyógyszer támadáspontjául szolgálhat majd, illetve segíthet a fogban az őssejtek differenciációjának szabályozásában.
Summary
Tissue transglutaminase (tTG) is multifunctional protein which participates in inflammation, apoptotic and differentiation program of cell and it regulates cytoskeletal reorganization. In our earlier work we have shown that tTG contributes to the orchestration of inflammation and the absence of tTG leads to the development autoimmune inflammation. In our experiments we would like to investigate further roles of tTG in the inflammation and tooth differentiation since we hypothesize that they share common elements such as regulation of apoptosis and cytokine production, phagocytosis, integrin-mediated signaling. We will test the anti-inflammatory effect and potential pharmacological application of a dipeptide produced in a tTG dependent way during the phagocytosis of apoptotic cells. We plan to study the role of tTG in the migration inflammatory cytokine production and phagocytosis of activated neutrophils and the impact of lack of tTG on tooth development in knockout mice. We believe that understanding these processes might provide targets for the development of new drugs and help to regulate stem cell differentiation in tooth.
Final report
Results in Hungarian
A szöveti transzglutamináz (TG2) szerepét vizsgálva T sejtek elhalásában kimutattuk, hogy az enzim elősegíti az apoptózist azáltal, hogy keresztköti a RAP1GDS1 fehérjét, ami így gyorsítja az endoplazmás retikulumból a mitokondriumba történő Ca2+ transzportot. Ismert, hogy a retinoidok elősegítik a monocita-makrofág differenciációt és indukálják a TG2 megjelenését. Kimutattuk, hogy a makrofágok LXR receptor stimulálást követően képesek több, eddig nem leírt dihidroretinsav termelésére. Ezek a retinoidok számos fagocitózisban szerepet játszó receptor/ko-receptor és az apoptotikus sejt és makrofág között hídképző molekula gén expresszióját indukálják, többek között a TG2-ét is, amelynek az eredménye a makrofágok megemelkedett fagocita képessége. A TG2 szerepét vizsgálva egerek fogfejlődésében feljődő fogcsírában kimutattuk, hogy az enzim expresszálódik a belső zománc epithéliumban és később a szekretoros ameloblasztokban, ugyanakkor TG2 hiányos egerekkel összehasonlítva nem találtunk különbséget a szövettani metszetek morfológiájában és apoptózis mértékében a két törzs fogai között. Felnőtt egerek fogainak zománckeménységét összehasonlítva az találtuk, hogy a TG2 hiányában emelkedik a zománc keménysége. A TG2-nek a gyulladásban betöltött szerepének vizsgálata során azt találtuk, hogy az enzim által létrehozott gamma-glutamil-lizin izodipeptid potenciális gyulladáscsökkentő képességgel rendelkezik és számos gyulladási citokin és kemoattraktáns génexpresszióját szabályozza.
Results in English
Investigating the role of tissue transglutaminase (TG2) in T cell death we have shown that the enzyme promotes apoptosis by crosslinking RAP1GDS1 which facilitates Ca2+ transport from the endoplasmic reticulum to the mitochondria. It is known from the literature that retinoids promote monocyte to macrophage maturation and induce the expression of TG2. We have shown that macrophages following LXR receptor stimulation produce several novel dihydroretinoic acids. These retinoids induce the expression of several receptors, co-receptor (among others TG2) and molecules that serve as bridge between apoptotic cell and macrophages resulting in elevated phagocytic capacity of macrophages. Investigating the role of TG2 in tooth development we have shown in developing teeth that the enzyme is present in the inner enamel epithelium and at later stages in the secretory ameloblasts, however using TG2 knock out mice we did not detect any morphological difference or alteration in apoptosis rate. Comparing enamel hardness between adult mice we have found that in the absence of TG2 the enamel hardness increases. Investigating the role of the TG2 produced gamma-glutamyl-lysine isodipeptide has potential anti-inflammatory properties and regulates the expression of several inflammatory cytokines and chemoattractants.
