Synthesis and biological evaluation of novel ferrocenyl-substituted- and ferroceno-condensed heterocycles  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
83874
Type K
Principal investigator Csámpai, Antal
Title in Hungarian Újtípusú ferrocenil-szubsztituált- és ferroceno-kondenzált heterociklusok szintézise és biológiai vizsgálata
Title in English Synthesis and biological evaluation of novel ferrocenyl-substituted- and ferroceno-condensed heterocycles
Keywords in Hungarian ferrocén, nitrogén- és kéntartalmú heterociklusok, organokatalízis, sztereoszelektív reakciók, planáris kiralitás, in vitro biológiai aktivitás
Keywords in English ferrocene, nitrogen- and sulfur heterocycles, organocatalysis, stereoselective reactions, planar chirality, in vitro biological activity
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)80 %
Ortelius classification: Organic chemistry
Cell cycle and division (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Analytical Chemistry (Council of Physical Sciences)5 %
Ortelius classification: Spectrochemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Chemistry (Eötvös Loránd University)
Participants Bodor, Andrea
Bősze, Szilvia
Csomós, Péter
Czugler, Mátyás
Drahos, László
Fodor, Kinga-Judit
Fodor, Lajos
Holczbauer, Tamás
Hudecz, Ferenc
Károlyi, Benedek Imre
Kiss, Kolos
Kocsis, László
Oláhné Szabó, Rita
Orbán, Erika
Palló, Anna
Sohár, Pál
Szabó, Ildikó
Szigeti, Marianna
Varga, Szilárd
Zupkó, István
Starting date 2011-02-01
Closing date 2014-05-31
Funding (in million HUF) 22.878
FTE (full time equivalent) 13.06
state closed project
Summary in Hungarian
A munka során tervezünk egy sor, hatástani szempontból érdeklődésre számottartó ferrocenil-szubsztituált és ferroceno-kondenzált heterociklus racém és esetenként enantiotiszta formában történő előállítását és célzott biológiai tesztelését. Hangsúlyozandó, hogy a célvegyületek között számos ferroceno-kondenzált származék szerepel, melyek újszerűségét jelzi, hogy e vegyületcsoport kémiájának eddig alig szenteltek figyelmet az irodalomban. A viszonylag érzékeny ferrocéntartalmú reaktánsokra való tekintettel részben általunk kifejleszett katalizátorok alkalmazásával tervezzük organokatalitikus módszerek kiterjesztését egyes reakciólépések kivitelezésére enyhe körülmények között. A néhány új organokatalizátor fejlesztését részben kvantumkémiai modellezzésből kapott eredmények alapján kívánjuk megvalósítani. Az új vegyületek szerkezetét, köztük planáris és centrális kiralitással rendelkező diasztereomerek relatív konfigurációját spektroszkópiai, elsősorban NMR módszerekkel határozzuk meg. Terveink között szerepel az újonnan előállított célvegyületeink in vitro funkcionális tesztelése, mely az egész projekt során folyamatban lesz.
Summary
In the course of our proposed research we plan the synthesis and in vitro functional tests of a series of ferrocenyl-substituted and ferroceno-condensed heterocycles in racemic- and in certain cases - in non racemic form. The novelty of ferroceno-condensed derivatives must be pointed out because only a limited number of publications reporting on the chemistry of this class of organometallic compounds has been reported so far. With regard to the highly sensitive ferrocene-containing reactants we plan the extension of organocatalytic methods to promote some envisaged conversions. A few novel chinchona-based organocatalysts will also be developed and tested in the project. Their design will partly be based on the results of quantum-chemical modelling. The structure of novel compounds and the relative configuration of the diastereomers with the elements of planar and central chirality will be determined by combined spectroscopic methods including multinuclear NMR measurements. The in vitro funkcional study of our novel target compounds will continuously be in progress in the course of the project.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt keretén belül sikeresen előállítottunk, jellemeztünk és teszteltünk egy sor változatos szerkezetű új ferrocén-tartalmú hatóanyag jelöltet, köztük módosított kinkonaszármazékokat, valamint planáris- és centrális kiralitással rendelkező ferrocénnel kondenzált heterociklusos vegyületeket. Tekintettel az erősen elektronküldő ferrocén egységet tartalmazó kulcs intermediereknek a kontrollálatlan oxidációkkal szemben mutatott fokozott érzékenységére, valamint csökkent reakcióképességére, egyes célvegyület csoportok előállítása során szükség volt alapvetően új szintetikus eljárások kidolgozására. Számos új molekula jelentős, és esetenként váratlanul erős antiproliferatív hatást mutatott különböző humán rákos sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatokban. Hosszabb távon a biológiai tesztek eredményeiből leszűrhető értékes szerkezet-hatás összefüggések támpontként szolgálhatnak olyan újabb, klinikai gyakorlatban is alkalmazható terápiás szerek kifejlesztéséhez, melyek fokozott hatékonysággal rendelkeznek és kevesebb mellékhatást idéznek elő. Másrészt, néhány kiemelkedően hatékony molekula a bennük levő funkciós csoportokon keresztül peptid-hordozóhoz is kapcsolható, ami növeli egyes rákos elváltozások szelektív kezelésének az esélyét. A kutatásban elért eredményeket nemzetközi folyóiratokban (8), konferencia kiadványokban (7), diploma munkákban (4), tudományos diákköri dolgozatban (1) és PhD dolgozatokban (2) jelentettük meg.
Results in English
In the frame of the project we have successfuly prepared, characterized and tested a series of novel ferrocene-based drug candidates with diverse stuctures including modified quinchona derivatives and ferroceno-fused heterocyclic compounds with the elements of planar- and central chirality. Due to their increased sensitivity towards uncontrolled oxidations and decreased reactivity of certain key intermediates containing highly electron-donating ferrocene moiety, it was often necessary to elaborate novel synthetic procedures for the preparation of a few classes of the targeted compounds. A number of the novel drug candidates dispalyed significant and - in a few cases – unexpectedly strong antiproliferative activity in the in vitro studies performed on different humant malignant cell lines. In long term the valuable structure-activity relationships, established on the basis of the results of the biological tests, might be taken into account for the development of further therapeutic agents for clinical use with enhanced activity and fewer side effects. On the other hand, the functional groups present in some highly active molecules allow conjugation to peptide carriers increasing their potential in selective treatment of particular maligancies. The results of the research were presented: in high standard international journals (8); in conference proceedings (7); in diploma works (4); in a thesis of students scientific competition (1); in PhD theses (2).
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=83874
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kiss K, Holczbauer T, Czugler M, Sohár P, Bodor A, Csámpai A: Synthesis, IR-, NMR-, DFT- and X-ray analysis of novel C2-chiral diferrocenyl-salen complexes., J ORGANOMET CHEM 706: 46-51, 2012
Károlyi Benedek Imre, Bősze Szilvia, Orbán Erika, Sohár Pál, Drahos László, Gál Emese, Csámpai Antal: Acylated mono-, bis- and tris- Cinchona-Based Amines Containing Ferrocene or Organic Residues: Synthesis, Structure and in Vitro Antitumor Activity on Selected Human Cancer Cell Lines, MOLECULES 17: (3) 2316-2329, 2012
Csókás D, Zupkó I, Károlyi BI, Drahos L, Holczbauer T, Palló A, Czugler M, Csámpai A: Synthesis, spectroscopy, x-ray analysis and in vitro antiproliferative effect of ferrocenylmethylene-hydrazinylpyridazin-3(2H)-ones and related ferroceno[d]pyridazin-1(2H)-ones, J ORGANOMET CHEM 743: 130-138, 2013
Csókás Dániel, Károlyi Benedek I, Bősze Szilvia, Szabó Ildikó, Báti Gábor, Drahos László, Csámpai Antal: 2,3-Dihydroimidazo[1,2-b]ferroceno[d]pyridazines and a 3,4-Dihydro-2H-pyrimido[1,2-b]ferroceno[d]pyridazine: Synthesis, Structure and in Vitro Antiproliferation Activity on Selected Human Cancer Cell Lines, J ORGANOMET CHEM 750: 41-48, 2014
Csókás Dániel: Újtípusú, planáris és centrális kiralitással rendelkező, ferrocénnel kondenzált heterociklusos organokatalizátorok kifejlesztése, TDK dolgozat, 2012
Csókás Dániel: Új, ferrocénnel kondenzált királis heterociklusos vegyületek szintézise., BSC Szakdolgozat, 2012
Csókás Dániel: Ferrocénnel kondenzált organokatalizátorok szintézise és tesztelése, MSC Szakdolgozat, 2014
Báti Gábor: : Új típusú, ferrocénnel kondenzált heterociklust tartalmazó királis vázrendszerek szintézise és VCD vizsgálata, MSC Szakdolgozat, 2014
Károlyi Benedek Imre, Fábián Attila, Kovács Zoltán, Varga Szilárd, Drahos László, Sohár Pál, Csámpai Antal: DFT analysis of a key step in the cinchona-mediated organocatalytic Michael-addition of nitromethane to 1,3-diphenylpropenon, COMPUT THEOR CHEM 996: 76-81, 2012
Kolos Kiss, Vasile-Ludovic Kocsis, Tamás Holczbauer, Mátyás Czugler, Luminita Silaghi-Dumitrescu, Antal Csámpai: 2-Arylideneferroceno[e]cyclohexanones and related 3-aryl-3,3a,4,5-tetrahydroferroceno[g]indazoles: Synthesis, NMR-, DFT- and X-ray analysis, J ORGANOMET CHEM 726: 79-87, 2013
K. Kiss, T. Holczbauer, M. Czugler, P. Sohár, A. Bodor, A. Csámpai: Synthesis, IR-, NMR-, DFT- and X-ray analysis of novel C2-chiral diferrocenyl-salen complexes, J. Organometallic Chemistry, 706-707, 46-51, 2012
Benedek Imre Károlyi, Szilvia Bősze , Erika Orbán, Pál Sohár, László Drahos, Emese Gál and Antal Csámpai: Acylated mono-, bis- and tris- Cinchona-Based Amines Containing Ferrocene or Organic Residues: Synthesis, Structure and in Vitro Antitumor Activity on Selected Human Canc, Molecules, 17, 2316-2329, 2012
K. Kiss, A. Csámpai,: Novel C2-chiral diferrocenyl-salen complexes., 10th Ferrocene Colloquium, 2012 február 15-17 Braunschweig, Németország (O-19), 2012
Z. Kovács, A. Csámpai,: Synthesis of ferrocene condensed pyrrolidones, 10th Ferrocene Colloquium, 2012 február 15-17 Braunschweig, Németország (P-56), 2012
B. I. Károlyi, D. Csókás, A. Koltai, A. Csámpai: Versatile Researches on Chiral Ferrocenes, 10th Ferrocene Colloquium, 2012 február 15-17 Braunschweig, Németország (P-64), 2012
Csókás Dániel: Újtípusú, planáris- és centrális kiralitással rendelkező, ferrocénnel kondenzált heterociklusos organokatalizátorok kifejlesztése, Tudományos Diákköri Dolgozat, 2012
Dániel Csókás, Benedek I. Károlyi, Mariann Szigeti, László Drahos, Antal Csámpai: Development of a Novel Class of Organocatalysts Based on Ferrocene Condensed Heterocycles with Planar and Central Chirality, 11th Ferrocene Colloquium, Leibniz Universität, Hannover. 2013, február 6-8., 2013
Károlyi, B.I., Fábián, A., Kovács, Z., Varga, S., Drahos, L., Sohár, P., Csámpai, A: DFT analysis of a key step in the cinchona-mediated organocatalytic Michael-addition of nitromethane to 1,3-diphenylpropenone., Computational and Theoretical Chemistry, 996, 76-81, 2012
K. Kiss, V.-Ludovic Kocsis, T. Holczbauer, M. Czugler, L. Silaghi-Dumitrescu, A. Csámpai: 2-Arylideneferroceno[e]cyclohexanones and related 3-aryl-3,3a,4,5-tetrahydroferroceno[g]indazoles: synthesis, NMR-, DFT- and x-ray analysis, J. Organometallic. Chem. 726, 79-87, 2013
Z. Kovács, A. Csámpai: Synthesis of 2,3-dihydro-5-oxo-ferroceno[3,4]pyrrolo [2,1-b]thiazoles as single enantiomers, 11th Ferrocene Colloquium, Leibniz Universität, Hannover. 2013, február 6-8., 2013
Kinga-Judit Fodor, Péter Spránitz, Lilla Pethő, Benedek-Imre Károlyi, Antal Csámpai, Luiza-Ioana Gaina, Luminiţa Silaghi-Dumitrescu: Synthesis of Ferroceno-Condensed Sulfur- and Nitrogen Heterocycles With Promising Pharmacological Properties, 11th Ferrocene Colloquium, Leibniz Universität, Hannover. 2013, február 6-8., 2013
Fodor, L., Csomós, P. Csámpai, A. Sohár, P: Ring transformations of β-lactam-condensed 1,3-benzothiazines to isoquinoline and thiazole derivatives by sulfur extrusion and addition sequences., Tetrahedron, 68(32), 6581-6586, 2012
Katona Dávid: Új típusú heterociklusos gyűrűrendszerek szintézise ferrocenociklohexenonból, BSC Szakdolgozat, 2013
Károlyi Benedek Imre: Új kinin- és ferrocénszármazékok: szintézis, szerkezet, DFT-modellezés, biológiai hatás és organokatalitikus aktivitás, Doktori adatbázis, 2013
Kiss Kolos: Hatástani szempontból ígéretes, ferrocénnel szubsztituált- és kondenzált heterociklusok, valamint királis szalén-komplexek szintézise, Doktori adatbázis, 2013
Fodor Kinga-Judit, Kocsis Vasile-Ludovic, Kiss Kolos, Károlyi Benedek-Imre, Szabolcs Ármin, Silaghi-Dumitrescu Luminita, Csámpai Antal: Comparative evaluation of a Pictet–Spengler protocol in microwave-assisted conversions of tryptamine with aryl- and carboxyaryl aldehydes: role of ring strain in cyclocondensation of the primarily formed carboxyaryl-substituted β-carbolines, MONATSH CHEM 144: (9) 1381-1387, 2013
Fodor L, Csomós P, Csámpai A, Sohár P: Ring transformations of β-lactam-condensed 1,3-benzothiazines to isoquinoline and thiazole derivatives by sulfur extrusion and addition sequences, TETRAHEDRON 68: (32) 6581-6586, 2012
László Kocsis, Márta Patik, Ildikó Szabó, Szilvia Bősze, Antal Csámpai, Ferenc Hudecz,: Synthesis of novel ferrocene, chalchone and triazole containing molecules with promising results in anticancer chemotherapy, EU COST CMST Action CM1106, Chemical Approaches to Targeting Drug Resistance in Cancer Stem Cells, 2014. május 27-28, Budapest, 2014




 

Events of the project

  
2014-09-22 14:55:41
Résztvevők változása



Back »