Studies on the immunological role of postsynthetic protein- and lipid modifications  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
84043
Type NK
Principal investigator Buzás, Edit Irén
Title in Hungarian Posztszintetikus fehérje- és lipidmódosulások immunológiai szerepének a vizsgálata
Title in English Studies on the immunological role of postsynthetic protein- and lipid modifications
Keywords in Hungarian oxidáció, citrullináció, glikoziláció, membrán vezikula, proteom, epitóp
Keywords in English oxidation, citrullination, glycosylation, membrane vesicle, proteome, epitope
Discipline
Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Dept. of Genetics, Cell- and Immunobiology (Semmelweis University)
Participants Bősze, Szilvia
Fülöp, András Kristóf
György, Bence
Holub, Marianna Csilla
Horváthné dr Szabó-Taylor, Katalin Éva
Horváti, Kata
Kittel, Ágnes
Misják, Petra
Módos, Károly
Nagy, György
Nyitrayné Pap, Erna
Pál, Zsuzsanna
Pállinger, Éva
Prohászka, Zoltán
Szakács, Ferenc
Szente-Pásztói, Mária
Tóth, Sára
Starting date 2011-02-01
Closing date 2015-01-31
Funding (in million HUF) 65.008
FTE (full time equivalent) 20.96
state closed project
Summary in Hungarian
A gyulladásos mikrokörnyezet rendkívüli módon megnöveli bizonyos kémiai posztszintetikus módosulások kialakulásának valószínűségét. Ilyen módosulás többek között az oxidáció, a citrullináció és a glikoziláció megváltozása. A jelen pályázat azt a célt tűzi ki, hogy a fenti, gyulladással összefüggő kémiai módosulásokat három különböző szinten vizsgálja:
i) rövid T sejt epitóp peptidek szintjén
ii) fehérje/proteom szinten
iii) szupramolekuláris szinten (sejt eredetű membrán vezikulákat vizsgálva).
Feltételezésünk szerint a posztszintetikus kémiai módosulások mindhárom szinten jelentősen befolyásolják az immunológiai felismerést, a sejtek általi felvételt és a kiváltott biológiai/immunológiai hatást.
Lehetségesnek tartjuk, hogy a módosult molekulák olyan neoepitópokként viselkednek, melyekkel szemben nem teljes az immuntolerancia, vagy melyek a fennálló gyulladásra utaló belső "vészjelek" (DAMP-ok) lehetnek a természetes immunitás számára. A pályázatban vázolt munkaterv olyan közös methodikai platformokat hoz létre, melyek révén a különböző, gyulladással összefüggő kémai módosulások külön-külön, illetőleg egymással kombinációban hatékonyan vizsgálhatók.
A tervezett munka alapvető megfigyeléseket eredményezhet a posztszintetikus kémiai módosulások immunológiai relevanciájára vonatkozóan.
Summary
The inflammatory micromilieu substantially increases the probability of certain chemical modifications including oxidation, citrullination or changes in glycosylation. The present proposal sets the goal to investigate the above inflammation-associated post-synthetic modifications on three levels:
i) on the level of short T cell epitope peptides
ii) on protein/proteome level
iii) on supramolecular level (investigating cell-derived membrane vesicles).
We hypothesize that inflammation-associated chemical modifications have a strong impact on immune recognition, cellular uptake and biological functions at all these three levels. We propose that modified self molecules could serve as neo-autoantigens towards which the existing immune tolerance may not be complete, or they may serve as endogenous "danger signals" (DAMPs) for the innate immune system informing it about the inflammation. The work plan, outlined here, establishes shared methodical platforms that will enable participants to investigate the significance of certain inflammation-associated chemical modifications alone or in combination with one another efficiently.
The project may lead to basic observations about the immunological relevance of post-synthetic modifications.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt a citrullinációnak, a glikozilációnak és oxidációnak mint posztszintetikus módosulásoknak a hatását vizsgálta három szinten: peptid epitópok, fehérjék és szupramolekuláris komplexek (extracelluláris vezikulák) szintjén. Adataink arra utalnak, hogy az autoepitóp citrullináció szerepet játszhat a perifériás immuntolerancia áttörésében. A vizsgált posztszintetikus módosulások közül a oxidáció befolyásolta a legjelentősebben i) a vezikulával történő immunizálás által kiváltott antitest választ, ii) a vezikulák által előidézett génexpresszió fokozódást makrofágokban és rheumatoid arthritises synoviális fibroblastokban és iii) a módosított vezikulák sejtek általi felvételét. Ezzel szemben a citrullináció sokkal kevésbé befolyásolta pl. a vezikulák által előidézett mRNS és mikroRNS változásokat. Az extracelluláris vezikulák deglikozilációja jelentősen csökkentette a vezikula immunizálással kiváltott IgM választ. A most lezáruló OTKA project, amellett, hogy a posztszintetikus módosulások szerepére több szinten is rámutatott, számos vonatkozásban hozzájárult az extracelluláris vezikula terület fejlődéséhez.
Results in English
In this project we set the goal to study the role of post-synthetic modifications citrullination, glycosylation and oxidation on three levels: on the level of peptides (epitopes), proteins and supramolecular complexes (extracellular vesicles). We found evidence that self epitope citrullination may result in breaking immune tolerance. Our data suggest that from among the studied post-synthetic modifications, oxidation of extracellular vesicles had the most pronounced impact on i) the induction of antibody response by vesicles, ii) upregulation of several genes by macrophages and rheumatoid arthritis synovial fibroblasts by vesicles, and iii) uptake of vesicles by cells. In contrast, citrullination of extracellular vesicles caused less pronounced effect on the extracellular vesicle-induced mRNA or miR expression changes of cells. Deglycosylation of extracellular vesicles resulted in a reduced IgM response induced by vesicle immunization. Besides providing numerous evidences for differential effects of postsynthetic modifications, this project also yielded in numerous data by which it contributed to the development of the extracellular vesicle field.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=84043
Decision
Yes





 

List of publications

  
Szabó-Taylor K, Ryan B, Osteikoetxea X, Szabó TG, Sódar B, Holub M, Németh A, Pálóczi K, Pállinger É, Winyard P, Buzás EI.: Oxidative and other posttranslational modifications in extracellular vesicle biology., Semin Cell Dev Biol. 2015 Feb 23., 2015
Edit I Buzas, Bence György, György Nagy, András Falus, and Steffen Gay: Emerging role of extracellular vesicles in inflammatory diseases, Nature Reviews Rheumatology, In press, 2014
György B, Pálóczi K, Kovács A, Barabás E, Bekő G, Várnai K, Pállinger E, Szabó-Taylor K, Szabó TG, Kiss AA, Falus A, Buzás EI: Improved circulating microparticle analysis in acid-citrate dextrose (ACD) anticoagulant tube., Thromb Res. 2013 Nov 25., 2013
Szabó G Tamás: Csomagküldő szolgálat a sejtjeink között - 2. rész, Élet és Tudomány 2014 40 1263, 2014
Kalra H, Simpson RJ, Ji H, Aikawa E, Altevogt P, Askenase P, Bond VC, Borràs FE, Breakefield X, Budnik V, Buzas E, Camussi G, Clayton A, Cocucci E, Falcon-Perez JM, Gabrielsson S, Gho YS, Gupta D, Harsha HC, Hendrix A, Hill AF, Inal JM, Jenster G, Krämer-Albers EM, Lim SK, Llorente A, Lötvall J, Marcilla A, Mincheva-Nilsson L, Nazarenko I, Nieuwland R, Nolte-'t Hoen EN, Pandey A, Patel T, Piper MG, Pluchino S, Prasad TS, Rajendran L, Raposo G, Record M, Reid GE, Sánchez-Madrid F, Schiffelers RM, Siljander P, Stensballe A, Stoorvogel W, Taylor D, Thery C, Valadi H, van Balkom BW, Vázquez J, Vidal M, Wauben MH, Yáñez-Mó M, Zoeller M, Mathivanan S.: Vesiclepedia: a compendium for extracellular vesicles with continuous community annotation., PLoS Biol., 2012
Kittel A, Falus A, Buzás E.: Microencapsulation technology by nature: Cell derived extracellular vesicles with therapeutic potential., Eur J Microbiol Immunol (Bp)., 2014
Szabó GT, Tarr B, Pálóczi K, Éder K, Lajkó E, Kittel Á, Tóth S, György B, Pásztói M, Németh A, Osteikoetxea X, Pállinger É, Falus A, Szabó-Taylor K, Buzás EI.: Critical role of extracellular vesicles in modulating the cellular effects of cytokines., Cell Mol Life Sci. 2014 Oct;71(20):4055-67., 2014
Pal Z, Tóthfalusi L, Lörincz Z, György B, Molnar MJ, Falus A, Buzás EI.: Immunosuppressants increase the levels of natural autoantibodies reactive with glycosaminoglycans in myasthenia gravis., J Neuroimmunol. 2014 Nov 15;276(1-2):224-8., 2014
Gilicze AB, Wiener Z, Tóth S, Buzás E, Pállinger É, Falcone FH, Falus A.: Myeloid-derived microRNAs, miR-223, miR27a, and miR-652, are dominant players in myeloid regulation., Biomed Res Int. 2014;2014:870267., 2014
Kim DK, Lee J, Kim SR, Choi DS, Yoon YJ, Kim JH, Go G, Nhung D, Hong K, Jang SC, Kim SH, Park KS, Kim OY, Park HT, Seo JH, Aikawa E, Baj-Krzyworzeka M, van Balkom BW, Belting M, Blanc L, Bond V, Bongiovanni A, Borràs FE, Buée L, Buzás EI, Cheng L, Clayton A, Cocucci E, Dela Cruz CS, Desiderio DM, Di Vizio D, Ekström K, Falcon-Perez JM, Gardiner C, Giebel B, Greening DW, Gross JC, Gupta D, Hendrix A, Hill AF, Hill MM, Nolte-'t Hoen E, Hwang DW, Inal J, Jagannadham MV, Jayachandran M, Jee YK, Jørgensen M, Kim KP, Kim YK, Kislinger T, Lässer C, Lee DS, Lee H, van Leeuwen J, Lener T, Liu ML, Lötvall J, Marcilla A, Mathivanan S, Möller A, Morhayim J, Mullier F, Nazarenko I, Nieuwland R, Nunes DN, Pang K, Park J, Patel T, Pocsfalvi G, Del Portillo H, Putz U, Ramirez MI, Rodrigues ML, Roh TY, Royo F, Sahoo S, Schiffelers R, Sharma S, Siljander P, Simpson RJ, Soekmadji C, Stahl P, Stensballe A, Stępień E, Tahara H, Trummer A, Valadi H, Vella LJ, Wai SN, Witwer K, Yáñez-Mó M, Youn H, Zeidler R, Gho YS: EVpedia: a community web portal for extracellular vesicles research., Bioinformatics. 2014 Nov 10. pii: btu741., 2014
Lötvall J, Hill AF, Hochberg F, Buzás EI, Di Vizio D, Gardiner C, Gho YS, Kurochkin IV, Mathivanan S, Quesenberry P, Sahoo S, Tahara H, Wauben MH, Witwer KW, Théry C.: Minimal experimental requirements for definition of extracellular vesicles and their functions: a position statement from the International Society for Extracellular Vesicles., J Extracell Vesicles. 2014 Dec 22;3:26913., 2014
Crescitelli R, Lässer C, Szabó TG, Kittel A, Eldh M, Dianzani I, Buzás EI, Lötvall J.: Distinct RNA profiles in subpopulations of extracellular vesicles: apoptotic bodies, microvesicles and exosomes., J Extracell Vesicles. 2013 Sep 12;2., 2014
Witwer KW, Buzás EI, Bemis LT, Bora A, Lässer C, Lötvall J, Nolte-'t Hoen EN, Piper MG, Sivaraman S, Skog J, Théry C, Wauben MH, Hochberg F.: Standardization of sample collection, isolation and analysis methods in extracellular vesicle research., J Extracell Vesicles. 2013 May 27;2., 2014
Baka Z, György B, Géher P, Buzás EI, Falus A, Nagy G.: Citrullination under physiological and pathological conditions., Joint Bone Spine, 2012
Stegaev V, Sillat T, Porola P, Hänninen A, Falus A, Mieliauskaite D, Buzás E, Rotar Z, Mackiewicz Z, Stark H, Chazot PL, Konttinen YT: Brief report: first identification of H₄ histamine receptor in healthy salivary glands and in focal sialadenitis in Sjögren's syndrome., Arthritis Rheum., 2012
Pál Z, Antal P, Srivastava SK, Hullám G, Semsei AF, Gál J, Svébis M, Soós G, Szalai C, André S, Gordeeva E, Nagy G, Kaltner H, Bovin NV, Molnár MJ, Falus A, Gabius HJ, Buzás EI.: Non-synonymous single nucleotide polymorphisms in genes for immunoregulatory galectins: association of galectin-8 (F19Y) occurrence with autoimmune diseases in a Caucasia, Biochim Biophys Acta General Subjects, 2012
Érsek B, Molnár V, Balogh A, Matkó J, Cope AP, Buzás EI, Falus A, Nagy G.: CD3ζ-chain expression of human T lymphocytes is regulated by TNF via Src-like adaptor protein-dependent proteasomal degradation., J Immunol., 2012
Pásztói M, Sódar B, Misják P, Pálóczi K, Kittel A, Tóth K, Wellinger K, Géher P, Nagy G, Lakatos T, Falus A, Buzás EI.: The recently identified hexosaminidase D enzyme substantially contributes to the elevated hexosaminidase activity in rheumatoid arthritis., Immunol Lett., 2012
Igaz P, Nagy Z, Vásárhelyi B, Buzás E, Falus A, Rácz K.: [Potential role for microRNAs in inter-individual and inter-species communication]., Orv Hetil., 2012
Timár CI, Lorincz AM, Csépányi-Kömi R, Vályi-Nagy A, Nagy G, Buzás EI, Iványi Z, Kittel A, Powell DW, McLeish KR, Ligeti E.: Antibacterial effect of microvesicles released from human neutrophilic granulocytes., Blood, 2013
György B, Szabó TG, Turiák L, Wright M, Herczeg P, Lédeczi Z, Kittel A, Polgár A, Tóth K, Dérfalvi B, Zelenák G, Böröcz I, Carr B, Nagy G, Vékey K, Gay S, Falus A, Buzás EI.: Improved flow cytometric assessment reveals distinct microvesicle (cell-derived microparticle) signatures in joint diseases., PLoS One, 2012
Kalra H, Simpson RJ, Ji H, Aikawa E, Altevogt P, Askenase P, Bond VC, Borràs FE, Breakefield X, Budnik V, Buzas E, Camussi G, Clayton A, Cocucci E, Falcon-Perez JM, Gabrielsson S, Gho YS, Gupta D, Harsha HC, Hendrix A, Hill AF, Inal JM, Jenster G, Krämer-Albers EM, Lim SK, Llorente A, Lötvall J, Marcilla A, Mincheva-Nilsson L, Nazarenko I, Nieuwland R, Nolte-'t Hoen EN, Pandey A, Patel T, Piper MG, Pluchino S, Prasad TS, Rajendran L, Raposo G, Record M, Reid GE, Sánchez-Madrid F, Schiffelers RM, Siljander P, Stensballe A, Stoorvogel W, Taylor D, Thery C, Valadi H, van Balkom BW, Vázquez J, Vidal M, Wauben MH, Yáñez-Mó M, Zoeller M, Mathivanan S.: Vesiclepedia: a compendium for extracellular vesicles with continuous community annotation., PLoS Biol., 2012
Pál Z, Antal P, Srivastava SK, Hullám G, Semsei AF, Gál J, Svébis M, Soós G, Szalai C, André S, Gordeeva E, Nagy G, Kaltner H, Bovin NV, Molnár MJ, Falus A, Gabius HJ, Buzás EI.: Non-synonymous single nucleotide polymorphisms in genes for immunoregulatory galectins: association of galectin-8 (F19Y) occurrence with autoimmune diseases in a Caucasia, Biochim Biophys Acta General Subjects, 2012
Pásztói M, Sódar B, Misják P, Pálóczi K, Kittel A, Tóth K, Wellinger K, Géher P, Nagy G, Lakatos T, Falus A, Buzás EI.: The recently identified hexosaminidase D enzyme substantially contributes to the elevated hexosaminidase activity in rheumatoid arthritis., Immunol Lett., 2012
György B, Szabó TG, Turiák L, Wright M, Herczeg P, Lédeczi Z, Kittel A, Polgár A, Tóth K, Dérfalvi B, Zelenák G, Böröcz I, Carr B, Nagy G, Vékey K, Gay S, Falus A, Buzás EI.: Improved flow cytometric assessment reveals distinct microvesicle (cell-derived microparticle) signatures in joint diseases., PLoS One, 2012
Misják P, Bősze S, Horváti K, Pásztói M, Pálóczi K, Holub MC, Szakács F, Aradi B, György B, Szabó TG, Nagy G, Glant TT, Mikecz K, Falus A, Buzás EI.: The role of citrullination of an immunodominant proteoglycan (PG) aggrecan T cell epitope in BALB/c mice with PG-induced arthritis., Immunol Lett. 2013 Apr;152(1):25-31., 2013
Szabó DR, Baghy K, Szabó PM, Zsippai A, Marczell I, Nagy Z, Varga V, Eder K, Tóth S, Buzás EI, Falus A, Kovalszky I, Patócs A, Rácz K, Igaz P.: Antitumoral effects of 9-cis retinoic acid in adrenocortical cancer., Cell Mol Life Sci. 2013 Jun 27. [Epub ahead of print], 2013
Bognar P, Nemeth I, Mayer B, Haluszka D, Wikonkal N, Ostorhazi E, John S, Paulsson M, Smyth N, Pasztoi M, Buzas EI, Szipocs R, Kolonics A, Temesvari E, Karpati S.: Reduced inflammatory threshold indicates skin barrier defect in transglutaminase 3 knockout mice., J Invest Dermatol. 2014 Jan;134(1):105-11., 2014
György B, Pálóczi K, Kovács A, Barabás E, Bekő G, Várnai K, Pállinger E, Szabó-Taylor K, Szabó TG, Kiss AA, Falus A, Buzás EI.: Improved circulating microparticle analysis in acid-citrate dextrose (ACD) anticoagulant tube., Thromb Res. 2014 Feb;133(2):285-92., 2014
Giricz Z, Varga ZV, Baranyai T, Sipos P, Pálóczi K, Kittel A, Buzás EI, Ferdinandy P.: Cardioprotection by remote ischemic preconditioning of the rat heart is mediated by extracellular vesicles., J Mol Cell Cardiol. 2014 Jan 16;68C:75-78., 2014
Patko D, Gyorgy B, Nemeth A, Szabó-Taylor KE, Kittel A, Buzas EI, Horvath R.: Label-free optical monitoring of surface adhesion of extracellular vesicles by grating coupled interferometry., Sensors and Actuators B: Chemical. 2013; 188 pp. 697 - 701, 2013
Edit I. Buzas, Bence György, György Nagy, András Falus and Steffen Gay: Emerging role of extracellular vesicles in inflammatory diseases, Nat. Rev. Rheumatol. 2014; doi:10.1038/nrrheum.2014.19, 2014
Kalra H, Simpson RJ, Ji H, Aikawa E, Altevogt P, Askenase P, Bond VC, Borràs FE, Breakefield X, Budnik V, Buzas E, Camussi G, Clayton A, Cocucci E, Falcon-Perez JM, Gabrielsson S, Gho YS, Gupta D, Harsha HC, Hendrix A, Hill AF, Inal JM, Jenster G, Krämer-Albers EM, Lim SK, Llorente A, Lötvall J, Marcilla A, Mincheva-Nilsson L, Nazarenko I, Nieuwland R, Nolte-'t Hoen EN, Pandey A, Patel T, Piper MG, Pluchino S, Prasad TS, Rajendran L, Raposo G, Record M, Reid GE, Sánchez-Madrid F, Schiffelers RM, Siljander P, Stensballe A, Stoorvogel W, Taylor D, Thery C, Valadi H, van Balkom BW, Vázquez J, Vidal M, Wauben MH, Yáñez-Mó M, Zoeller M, Mathivanan S.: Vesiclepedia: a compendium for extracellular vesicles with continuous community annotation., PLoS Biol. 2012;10(12):e1001450., 2012
György B, Módos K, Pállinger E, Pálóczi K, Pásztói M, Misják P, Deli MA, Sipos A, Szalai A, Voszka I, Polgár A, Tóth K, Csete M, Nagy G, Gay S, Falus A, Kittel A, Buzás EI: Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein complexes resulting from shared biophysical parameters, Blood. 117(4):e39-48., 2011
György B, Szabó TG, Pásztói M, Pál Z, Misják P, Aradi B, László V, Pállinger E, Pap E, Kittel A, Nagy G, Falus A, Buzás EI.: Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular vesicles., Cell Mol Life Sci. 2011 Aug;68(16):2667-88., 2011
Turiák L, Misják P, Szabó TG, Aradi B, Pálóczi K, Ozohanics O, Drahos L, Kittel A, Falus A, Buzás EI, Vékey K.: Proteomic characterization of thymocyte-derived microvesicles and apoptotic bodies in BALB/c mice., J Proteomics. Sep 6;74(10):2025-33, 2011
György B, Szabó TG, Pásztói M, Pál Z, Misják P, Aradi B, László V, Pállinger E, Pap E, Kittel A, Nagy G, Falus A, Buzás EI.: Membrane vesicles, current state-of-the-art: emerging role of extracellular vesicles., Cell Mol Life Sci. 2011 Aug;68(16):2667-88., 2011
György B, Módos K, Pállinger E, Pálóczi K, Pásztói M, Misják P, Deli MA, Sipos A, Szalai A, Voszka I, Polgár A, Tóth K, Csete M, Nagy G, Gay S, Falus A, Kittel A, Buzás EI.: Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein complexes resulting from shared biophysical parameters., Blood. 2011 Jan 27;117(4):e39-48, 2011
Baka Z, Barta P, Losonczy G, Krenács T, Pápay J, Szarka E, Sármay G, Babos F, Magyar A, Géher P, Buzás EI, Nagy G.: Specific expression of PAD4 and citrullinated proteins in lung cancer is not associated with anti-CCP antibody production., Int Immunol. 2011 Jun;23(6):405-14., 2011
Turiák L, Misják P, Szabó TG, Aradi B, Pálóczi K, Ozohanics O, Drahos L, Kittel A, Falus A, Buzás EI, Vékey K: Proteomic characterization of thymocyte-derived microvesicles and apoptotic bodies in BALB/c mice., J Proteomics. 2011 Sep 6;74(10):2025-33., 2011
Nemeth K, Wilson T, Rada B, Parmelee A, Mayer B, Buzas E, Falus A, Key S, Masszi T, Karpati S, Mezey E: Characterization and function of histamine receptors in human bone marrow stromal cells., Stem Cells. 2012 Feb;30(2):222-31., 2012
Pál Z, Varga Z, Semsei A, Reményi V, Rózsa C, Falus A, Illes Z, Buzás EI, Molnar MJ.: Interleukin-4 receptor alpha polymorphisms in autoimmune myasthenia gravis in a Caucasian population., Hum Immunol. 2012 Feb;73(2):193-5., 2012
Hullám G, Gézsi A, Millinghoffer A, Sárközy P, Bolgár B, Srivastava SK, Pál Z, Buzás EI, Antal P.: Bayesian systems-based genetic association analysis with effect strength estimation and omic wide interpretation: a case study in rheumatoid arthritis., Methods Mol Biol. 2014;1142:143-76., 2014
Temesi G, Virág V, Hadadi E, Ungvári I, Fodor LE, Bikov A, Nagy A, Gálffy G, Tamási L, Horváth I, Kiss A, Hullám G, Gézsi A, Sárközy P, Antal P, Buzás E, Szalai C.: Novel genes in Human Asthma Based on a Mouse Model of Allergic Airway Inflammation and Human Investigations., Allergy Asthma Immunol Res. 2014 Nov;6(6):496-503., 2014




 

Events of the project

  
2013-02-20 14:53:55
Résztvevők változása



Back »