A MAGAS KONDUKTANCIÁJÚ CA2+ AKTIVÁLTA K+ CSATORNÁK BEFOLYÁSOLÁSA A DIABETESES ÉRSZÖVŐDMÉNYEK KEZELÉSÉRE
Title in English
MODULATION OF LARGE-CONDUCTANCE CALCIUM-ACTIVATED K+ CHANNELS TO TREAT DIABETIC VASCULAR DYSFUNCTION
Keywords in Hungarian
diabetes mellitus, BKCa, vaszkuláris diszfunkció
Keywords in English
diabetes mellitus, BKCa, vascular dysfunction
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Starting date
2010-10-01
Closing date
2013-05-31
Funding (in million HUF)
14.577
FTE (full time equivalent)
1.87
state
closed project
Summary in Hungarian
Diabetes mellitus-ban (DM) a kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának kockázata 2-4-szer magasabb egészséges egyénekhez viszonyítva. A DM-re jellemző kóros érválasz kialakulásában az endotheliális, a simaizom és a neuronális működés károsodása jellemző. Az értónus szabályozásában fontos szerepet játszik a simaizom sejteken található magas konduktanciájú Ca2+ aktiválta K+ (BKCa) csatorna, mely így a véráramlás és a vérnyomás regulációjában vesz részt. Feltételezzük, hogy az elégtelen BKCa csatorna aktivitás a csökkent endothelium-függő vazodilatáción és a megnövekedett ér simaizom kontrakción keresztül szerepet játszik a diabeteses vaszkuláris és erektilis diszfunkció kialakulásában. Vizsgálatainkban célul tűzzük ki kontroll és 1-es típusú DM-es állatmodelleken (1) a BKCa csatorna szerepének meghatározását az endotheliális, a simaizom és a neuronális működés szabályozásában, (2) a BKCa csatorna molekuláris összetételének vizsgálatát, valamint (3) a BKCa csatornát befolyásoló anyagokkal történő akut és krónikus kezelés hatásának vizsgálatát a kardiovaszkuláris paraméterekre és az erektilis funkcióra in vivo. A kísérletek során kapott eredmények új ismereteket fognak nyújtani a diabeteses mikrovaszkuláris károsodás pontosabb megértéséhez, továbbá fontos információkat szolgáltatnak a BKCa csatorna funkcionális szerepéről DM-ben.
Summary
Individuals with diabetes mellitus (DM) have a two- to fourfold increase in the risk of cardiovascular disease compared with healthy individuals. In the pathophysiology of vascular disease endothelial, vascular smooth muscle and neuronal dysfunction is described. Large-conductance calcium-activated K+ channels (BKCa), located in vascular smooth muscle cells, play a key role in the control of vascular tone, and hence in maintaining blood flow and regulation of blood pressure. We hypothesize that the impaired activity of BKCa channels plays an important role in decreased endothelial relaxation and increased vascular smooth muscle contraction, and that diabetic vascular and erectile dysfunction is a consequence of altered function of BKCa channels. In control and type-1 diabetic animal models we plan to investigate (1) the functional role of BKCa channels in endothelial, vascular smooth muscle and neuronal function, (2) the molecular composition of BKCa channel, and (3) the effect of acute and chronic treatment with BKCa channel modulators on cardiovascular parameters and erectile function in vivo. The results of this study serve new informations about the patomechanism of diabetic microvascular dysfunction and about the role of BKCa channels in diabetes.
Final report
Results in Hungarian
Kísérleteimben megállapítottam a magas konduktanciájú Ca2+ -aktiválta K+ csatorna (BKCa) fontosságát az erektilis funkció fenntartásában. Kimutattam a csatorna szerepét patkány penis rezisztencia éren az áramlás kiváltotta endothelium-függő relaxációban, valamint humán penis-ből izolált rezisztencia éren az endothelium-függő és –függtlen relaxációban. A cukorbetegség csökkentette az endothelium-független relaxációt penis és mezenteriális artériákon, de nem befolyásolta azt koszorúér preparátumon. Diabetes–ben csökkent az erektilis funkció in vivo, így igazolni látszik, hogy az erektilis diszfunkció az első jele lehet a szisztémás vaszkuláris károsodásnak. Megállapítottam továbbá, hogy az étrend alacsony linolsav és magas koleszterin tartalma csökkenti a csatorna érzékenységét patkány koszorúéren, amelyet helyreállít az étrend linolsav tartalmának emelése, illetve a kiegészítő koleszterinszint csökkentő kezelés.
Results in English
In my experiments, I have confirmed the importance of Ca2+ -activated K+ channels (BKCa) in maintenance of erectile function. I have demonstrated the key role of BKCa channels in flow-evoked endothelium-dependent vasodilation isolated from rat penis and in endothelium-dependent and -independent relaxation in resistance arteries obtained from human penile tissue. Diabetes mellitus decreased endothelium-independent vasodilation in penile and mesenterial arteries, in contrast to coronary arteries. Diabetes impaired the erectile function in vivo, suggesting that erectile dysfunction might be the first sign of systemic vascular dysfunction. Moreover, I have demonstrated that low level of linoleic acid and high level cholesterol level in diet decrease the sensitivity of BKCa channels and this decreased function can be restored by elevation of dietary linoleic acid and administration of cholesterol lowering treatment.
A Kun, A Varró, JG Papp, J Pataricza: Effect of diabetes on endothelium-dependent and -independent relaxation in resistance arteries obtained from rat, 6th European Congress of Pharmacology, July 17-20, Poster P100, 2012
