The role of hypoxia in the regulation of tumor cell migration and invasion.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
84173
Type K
Principal investigator Tóvári, József
Title in Hungarian A hypoxia szerepe a metasztatizáló daganatsejtek mozgásában és inváziójában
Title in English The role of hypoxia in the regulation of tumor cell migration and invasion.
Keywords in Hungarian hypoxia, sejtmozgás, metasztázis
Keywords in English hypoxia, cell motility, metastasis
Discipline
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Oncology
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály (National Institute of Oncology)
Participants Dobos, Judit
Garay, Tamás Márton
Paku, Sándor
Tátrai, Enikő
Starting date 2011-07-01
Closing date 2015-06-30
Funding (in million HUF) 35.010
FTE (full time equivalent) 7.43
state closed project
Summary in Hungarian
Számos klinikai és kísérletes megfigyelés bizonyítja, hogy a nem megfelelő oxigénellátás (szöveti hypoxia) következtében a daganatok rezisztensebbek a kemo- és a sugárterápával szemben, ráadásul agresszívebbé válnak és gyakrabban adnak áttéteket. A daganatok áttétképzésében kitüntetett szerepe van a daganatsejtek mozgási képességének. A többlépcsős metasztatikus kaszkád sikeres végrehajtásakor a daganatsejtek a primer daganatról leválva aktív mozgás segítségével bejutnak a keringésbe, majd a célszervben kitapadva szintén aktívan kijutnak a szöveti térbe. A sejtmozgás elsődleges szabályozói a Rho-családba tartozó GTP-ázok (RhoA, Rac1, Cdc42), amelyek a citoszkeleton átrendeződésének több elemét is befolyásolják. Sajnos azonban jelenleg igen kevés adattal rendelkezünk arról, hogy ezen fehérjék működésére milyen hatással van a szöveti hypoxia. Ezért jelen pályázatunkban célul tűztük ki, hogy releváns humán daganatos (fej-nyaki laphámrákok, vastagbélrák, illetve melanóma) xenograft modellek, illetve primer tumorok és azok metasztázisainak patológiai mintáin megvizsgáljuk a RhoA, Rac1 és a Cdc42 expresszióját, aktivitását és szignalizációját hypoxiás és normoxiás körülmények között. Ezen felül in vitro 2D és 3D migrációs kísérletekben meghatározzuk a kis G-fehérjék lokalizációs és aktivációs sajátosságait hypoxiás körülmények között.
Summary
Both experimental and clinical data suggest that tumors acquire resistance against chemo- and radiotherapy under hypoxic conditions. Moreover, hypoxic tumors are more invasive and form distant metastasis more frequently. Tumor cell motility has a pivotal role in the metastatic processes. After detachment from primary tumor mass, tumor cells intravasate with active cell movement into the vessels and extravasate into the tissue space of distant target organs. The main regulators of the cell movement are the Rho-family GTPases (RhoA, Rac1 and Cdc42), which control the cytoskeletal rearrangement in several ways during cell locomotion. However, little is known about the effect of the tissue hypoxia on the activation of these GTPases. Therefore, in this project proposal we plan to investigate the expression, the activation status and the signalization of RhoA, Rac1 and Cdc42 in relevant human tumor (melanoma, colon and head and neck cancer) xenograft models and in pathological samples of primary tumors and their metastases under normoxic and hypoxic conditions. We also plan to determine the localization pattern and activation status of these GTPases in moving tumor cells under hypoxic conditions using 2D and 3D in vitro models.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az alacsony szöveti oxigénszint (hypoxia) csökkenti a daganatellenes terápiák hatásosságát és fokozza a tumorok aggresszivitását, áttétképzését. Az áttétek kialakulásában a daganatsejtek mozgásának fontos szerepe van, amelyet három kis G-fehérje (RhoA, Rac, cdc42) szabályoz. Azonban eddig nem volt ismert, hogy a hypoxia hogyan befolyásolja ezeknek a fehérjéknek a működését, ezáltal a daganatsejtek mozgását, és közvetetten az áttétképzést. Vizsgálatainkban öt, különböző szöveti eredetű tumorvonal esetében meghatároztuk a sejtmozgásban bekövetkező változásokat 5- és 1%-os oxigénszint mellett. Azt tapasztaltuk, hogy a tumorsejteknek eleve különbözik az alap motilitási képessége. A magasabb alap mozgási hajlandósággal rendelkező sejtek a hypoxiára fokozott motilitással válaszoltak és emelkedett az áttétképzési potenciáljuk is, míg a lassabban mozgó sejtek a hypoxia hatására nem változtatták meg a mozgási és áttétképzési aktivitásukat. A jobban mozgó sejtekben emelkedett az említett kis G-fehérjék termelődése és aktivitása is, míg a rosszabbul migráló sejtekben csökkenést mutattunk ki. A hypoxia hatására aktiválódó HIF1alfa gén csendesítése azt eredményezet, hogy elmaradt a hypoxia hatására bekövetkező mozgás és áttétképzés fokozódása. Eredményeink azt mutatják, hogy a hypoxia hatással van a daganatsejtek mozgására, de ez a hatás nem mutatkozik meg valamennyi daganatsejten egyformán. További kutatások szükségesek ezen hatásbeli különbségek megismerésére.
Results in English
Abnormally low oxygen content in tumor tissue (hypoxia) is known to reduce the efficacy of anti-tumor therapy and increases the aggressiveness and metastases formation of the tumors. The migration of tumor cells plays an important role in the formation of metastases, which is controlled by three small G-proteins (RhoA, Rac, cdc42). However, so far it was not known how hypoxia affected the function of these proteins, and thus the movement of cancer cells, indirectly the formation of metastases. In our experiments we determined the changes in cell motility in five tumor lines of different tissue origin by 5% and 1% oxygen levels. We observed that the baseline motility is different among the five cell lines. Under hypoxia, cells of higher baseline motility responded with an increased motility and had an increased metastatic potential, while the motility and metastatic potential of cells of lower baseline motility did not alter. The expression level and activity of small G-proteins were increased in more motile cells, while decreased synthesis and activity of the proteins was detected in those with worse migrating capacity. Silencing the hypoxia-activated gene HIF1alpha leads to the abolition of the increased motility and metastasis formation seen in hypoxia. Our results show that hypoxia affects the movement of cancer cells, but this effect is not reflected in all tumor cells types equally. Further research is needed to get to know the impact of these differences.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=84173
Decision
Yes





 

List of publications

  
Tátrai Enikő, Bartal Alexandra, Fehér Zsuzsanna, Dobos Judit, Paku Sándor, Kenessey István, Tóvári József: Hypoxia hatása melanóma-, vastagbél-, és tüdőrák sejtvonalak fenotípusára., 42. Membrán-Transzport Konferencia 2012. Sümeg., 2012
Szabó B, Nelhubel GA, Kárpáti A, Kenessey I, Jóri B, Székely C, Peták I, Lotz G, Hegedus Z, Hegedus B, Füle T, Döme B, Tímár J, Tóvári J.: Clinical significance of genetic alterations and expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) in head and neck squamous cell carcinomas., Oral Oncol. 2011; 47(6): 487-96., 2011
Tátrai Enikő, Bartal Alexandra, Fehér Zsuzsanna, Paku Sándor, Kenessey István, Garay Tamás és Tóvári József:: A hypoxia hatása különböző eredetű daganatsejtvonalak és kísérletes daganatok biológiai viselkedésére., 43. Membrán-Transzport Konferencia 2013. Sümeg., 2013
Nelhűbel GA, Károly B, Szabó B, Lotz G, Kiss A, Tóvári J, Kenessey I.: The Prognostic Role of Claudins in Head and Neck Squamous Cell Carcinomas., Pathol Oncol Res., 2013
Lövey J, Nie D, Tóvári J, Kenessey I, Tímár J, Kandouz M, Honn KV.: Radiosensitivity of human prostate cancer cells can be modulated by inhibition of 12-lipoxygenase., Cancer Lett., 2013
Dobos J, Mohos A, Tóvári J, Rásó E, Lőrincz T, Zádori G, Tímár J, Ladányi A.: Sex-dependent liver colonization of human melanoma in SCID mice--role of host defense mechanisms., Clin Exp Metastasis., 2013
Tóvári J, Futosi K, Bartal A, Tátrai E, Gacs A, Kenessey I, Paku S: Boyden chamber-based method for characterizing the distribution of adhesions and cytoskeletal structure in HT1080 fibrosarcoma cells, Cell Adhesion & Migration 8:4, 1–9; Jul/Aug 2014;, 2014
Berta J, Hoda MA, Laszlo V, Rozsas A, Garay T, Torok S, Grusch M, Berger W, Paku S, Renyi-Vamos F, Masri B, Tovari J, Groger M, Klepetko W, Hegedus B, Dome B.: Apelin promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis., Oncotarget. 2014 Jun 30;5(12):4426-37., 2014
Rózsás A, Berta J, Rojkó L, Horváth LZ, Keszthelyi M, Kenessey I, László V, Berger W, Grusch M, Hoda MA, Török S, Klepetko W, Rényi-Vámos F, Hegedűs B, Döme B, Tóvári J.: Erythropoietin receptor expression is a potential prognostic factor in human lung adenocarcinoma., PLoS One. 2013 Oct 14;8(10):e77459., 2013
Gacs Alexandra, Tátrai Enikő, Bartal Alexandra, Paku Sándor, Kenessey István, Cserepes T. Mihály, Szentkereszty Márton, Tóvári József: HIF-1ALFA GÁTLÁS HUMÁN MELANÓMA- ÉS COLON CARCINOMA SEJTVONALAKON, 44. Membrán-Transzport Konferencia, Sümeg, május 20-23., 2014
Tóvári J, Futosi K, Bartal A, Tátrai E, Gacs A, Kenessey I, Paku S: Boyden chamber-based method for characterizing the distribution of adhesions and cytoskeletal structure in HT1080 fibrosarcoma cells, Cell Adhesion & Migration 8:5, 509–16., 2014
Schelch K, Hoda MA, Klikovits T, Münzker J, Ghanim B, Wagner C, Garay T, Laszlo V, Setinek U, Dome B, Filipits M, Pirker C, Heffeter P, Selzer E, Tovari J, Torok S, Kenessey I, Holzmann K, Grasl-Kraupp B, Marian B, Klepetko W, Berger W, Hegedus B, Grusch M.: Fibroblast growth factor receptor inhibition is active against mesothelioma and synergizes with radio- and chemotherapy., Am J Respir Crit Care Med.;190(7):763-72., 2014
Connell JJ, Sugihara Y, Török S, Döme B, Tóvári J, Fehniger TE, Marko-Varga G, Végvári Á.: Localization of sunitinib in in vivo animal and in vitro experimental models by MALDI mass spectrometry imaging., Anal Bioanal Chem.;407(8): 2245-53., 2015
Garay T, Kenessey I, Molnár E, Juhász É, Réti A, László V, Rózsás A, Dobos J, Döme B, Berger W, Klepetko W, Tóvári J, Tímár J, Hegedűs B.: Prenylation inhibition-induced cell death in melanoma: reduced sensitivity in BRAF mutant/PTEN wild-type melanoma cells., PLoS One. 3;10(2):e0117021., 2015
Szebényi K, Füredi A, Kolacsek O, Csohány R, Prókai Á, Kis-Petik K, Szabó A, Bősze Z, Bender B, Tóvári J, Enyedi Á, Orbán TI, Apáti Á, Sarkadi B.: Visualization of Calcium Dynamics in Kidney Proximal Tubules., J Am Soc Nephrol. 2015 Mar 18. pii: ASN.2014070705., 2015
Szabo V, Bugyik E, Dezso K, Ecker N, Nagy P, Timar J, Tovari J, Laszlo V, Bridgeman VL, Wan E, Frentzas S, Vermeulen PB, Reynolds AR, Dome B, Paku S.: Mechanism of tumour vascularization in experimental lung metastases., J Pathol. 235(3): 384-96., 2015
Torok S, Vegvari A, Rezeli M, Fehniger TE, Tovari J, Paku S, Laszlo V, Hegedus B, Rozsas A, Dome B, Marko-Varga G.: Localization of sunitinib, its metabolites and its target receptors in tumour-bearing mice: a MALDI-MS imaging study., Br J Pharmacol. 172(4):1148-63., 2015




 

Events of the project

  
2012-09-06 13:28:22
Résztvevők változása



Back »