Effect of microRNA on the drug-response of malignant tumors, focusing on PI3K/Akt/mTOR pathway  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
84262
Type K
Principal investigator Kopper, László
Title in Hungarian A PI3K/Akt/mTOR jelátviteli utat szabályozó mikroRNS-ek hatása a daganatok gyógyszerérzékenységére
Title in English Effect of microRNA on the drug-response of malignant tumors, focusing on PI3K/Akt/mTOR pathway
Keywords in Hungarian mikroRNS, PI3K/Akt/mTOR jelátvitel, gyógyszerérzékenység, carcinoma
Keywords in English microRNA, PI3K/Akt/mTOR pathway, drug-response, carcinoma
Discipline
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Oncology
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: General pathology
Panel Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Participants Hajdu, Melinda
Kovácsné Márk, Ágnes
Krenács, Tibor
Peták, István
Sebestyén, Anna
Starting date 2011-02-01
Closing date 2016-04-30
Funding (in million HUF) 28.488
FTE (full time equivalent) 5.66
state closed project
Summary in Hungarian
A human daganatok gyógyszeres kezelésének egyik megoldatlan problémája a szerekkel szembeni rezisztencia. Ennek számos oka lehet, melyek közül az egyik a túlélés irányába történő szabályozási túlsúly a sejtpusztulással szemben. Ebben a szabályozási zavarban játszhatnak szerepet a mikroRNS-ek (miR) csökkent vagy fokozott expressziójukkal. Utóbbiak esetében merül fel, hogy bizonyos miR-ek fokozott aktivitása akadályozza meg a normális szabályozás gátló oldalán szereplőket. Ezt a feltételezett szerepet a sejtfunkciókat irányító és szervező egyik legfontosabb jelátviteli út, a PI3K/AKT/mTOR gátlóival (PTEN, FBXW7, TSC1/2, Rictor, Raptor) kapcsolatban vizsgáljuk. A gátlók aktivitását sejtvonalakban határozzuk meg, néhány daganattípusban (vastagbél-, emlő-, tüdőrák), a változást mutató vonalakban pedig a gátló célfehérjékkel összefüggő miR-eket. Az aktivitások közötti kapcsolatot human tumormintákon értékeljük. A projekt kiemelt célja, hogy a miR-ek működésének módosításával (gátlás anti-mikroRNS oligoval, vagy pótlás transzfekcióval) a terápiás hatást előnyösen változtatni tudjuk.
Summary
Drug resistance is one of the unsolved problems in cancer chemotherapy. The reasons are manyfold, including the overruling activity of regulatory pathways with the advantage of cell survival and proliferation contrary to cell death. MicroRNA (miR) may have an important role in this disturbed regulation, either by their decreased or increased expression. The increased activity of miRs could be responsible for the misfunction of the normal inhibitory regulators. This suggested role will be studied with the inhibitors of one of the most important signal transducing and organizing pathway, the PI3K/AKT/mTOR pathway. The activity of these inhibitors (PTEN, FBXW7, TSC1/2, Rictor, Raptor) will be examined in cell lines (mainly from colorectal, breast and lung cancer) and in those with high differences the expression of target-protein related miRs will be evaluated. The relationship between the activities will be assessed in human tumor samples. The primary goal of the project is that with the modification of the miR expression (either inhibition by anti-miR oligo, or replacement by transfection), the effect of the targeted therapy will be enhanced.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Sok ellentmondásos eredmény ismert a mikro RNS-ek (miR-ek) onkológiai, epigenetikai szerepéről. Előbbiek tisztázásához sejtvonalakban, archivált humán mintákban vizsgáltuk oncogén és az mTOR aktivitással összefüggésbe hozott miR-ek expresszióját. Adataink szerint az ellentmondások a minták minőségi különbségével, a szöveti heterogenitással, és az alkalmazott, eltérő belső standard-ekkel magyarázhatóak. Számos korábban azonosított onco-miR (-21, -155) termelés hátterében pl. nem a colon carcinomasejtek, hanem a mikrokörnyezeti elemek állnak. Ki tudtuk mutatni az mTOR aktivitást befolyásoló miR-ek (-100, -218, -92a, -21, -144, -145) változásait a különböző tumorsejtekben és szövetekben. A megváltozott expressziójú miR-ek forrásuktól függetlenül segítik a tumorsejtek növekedését, túlélését, mTOR aktivitás emelkedését; megváltoztathatják a terápiás érzékenységet in situ. Lymphoid, colon és tüdő daganatokban igazoltuk az mTOR komplexek aktivitás különbségének összefüggését a betegek túlélésével, a jelenlegi terápia melletti eredményeivel. Kimutattuk, hogy a jól definiált mTOR komplex aktivitás ideális terápiás target lehet, az mTOR gátlók eltérő hátterű jelátviteli zavarok esetében is segíthetik a rezisztencia áttörését és párhuzamosan a tumorok miR expresszió mintázatát és anyagcseréjét is módosítják. Eredményeink alapján az általunk beállított IHC ill. miR expresszió vizsgálattal a tumorsejtek mTORC1, C2 komplex aktivitása igazolható, ami terápiás döntésekben lehet alkalmazható.
Results in English
The expression results of microRNAs (miRs) with epigenetic and oncologic importance are rather conflicting. Based on our onco- and other potential mTOR activity associated miR studies in cell lines and in archive tumour tissues, the contradictions could be interpreted by the used different internal standards and the differences in the quality and the tissue heterogeneity of the samples. The source of the previously characterised onco-miRs (-21, -155) could be the overexpression of these miRs by the microenvironmental elements but not by colon carcinoma cells for example. The expression changes of mTOR activity related miRs (-100, -218, -92a, -21, -144, -145) were described in different tumour cells and tissues in our studies. These miRs independently of their source could influence the growth, survival, mTOR activity of tumour cells and could alter their therapeutic sensitivity. We confirmed the correlation between the mTOR activity and the survival, clinical results of the patients with different lymphoid malignancies, colon and lung carcinomas. Based on our results, the defined mTOR complex activity could be an ideal target; the mTOR inhibitors could improve the results of treatments, help to break-through the resistance in different regulatory fails and paralelly alter the miR profile and metabolism of the cells. Therefore, our methods for IHC and miR expression analysis are suitable to asses the mTORC1 and C2 activity which could be useful in therapeutic decisions.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=84262
Decision
Yes





 

List of publications

  
Sebestyen A, Sticz TB, Mark A, Hajdu M, Timar B, Nemes K, Nagy N, Varadi Z, Kopper L: Activity and complexes of mTOR in diffuse large B-cell lymphomas-a tissue microarray study., MODERN PATHOL 25: (12) 1623-1628, 2012
Mark A, Hajdu M, Varadi Z, Sticz TB, Nagy N, Csomor J, Berczi L, Varga V, Csoka M, Kopper L, Sebestyen A: Characteristic mTOR activity in Hodgkin-lymphomas offers a potential therapeutic target in high risk disease - a combined tissue microarray, in vitro and in vivo study., BMC CANCER 13: 12, 2013
Nemes K, Sebestyen A, Mark A, Hajdu M, Kenessey I, Sticz T, Nagy E, Barna G, Varadi Z, Kovacs G, Kopper L, Csoka M: Mammalian target of rapamycin (mTOR) activity dependent phospho-protein expression in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)., PLOS ONE 8: (4) e59335, 2013
Nemes K, Csóka M, Nagy N, Márk Á, Váradi Zs, Dankó T, Kovács G, Kopper L, Sebestyén A: Expression of Certain Leukemia/Lymphoma Related microRNAs and its Correlation with Prognosis in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Pathology Oncology Research, 2015 Jul;21(3):597-604. doi: 10.1007/s12253-014-9861-z. Epub 2014 Nov 12., 2015
Sebestyén A, Márk Á, Hajdu M, Nagy N, Molnár A, Végső Gy, Barna G, Kopper L: Rapamycin can restore the negative regulatory function of transforming growth factor beta 1 in high grade lymphomas, Cytokine, 2015 Jun;73(2):219-24. doi: 10.1016/j.cyto.2015.02.024. Epub 2015 Mar 17., 2015
Nagy N, Hajdu M, Márk Á, Király PA, Tóth M, Dankó T, Csóka M, Sebestyén A: Growth inhibitory effect of rapamycin in Hodgkin-lymphoma cell lines characterized by constitutive NOTCH1 activation., Tumour Biol. 2016 Jul 29. [Epub ahead of print], 2016
Jeney A, Hujber Z, Szoboszlai N, Fullár A, Oláh J, Pap É, Márk Á, Kriston C, Kralovánszky J, Kovalszky I, Vékey K, Sebestyén A: Characterisation of bioenergetic pathways and related regulators by multiple assays in human tumour cells., Cancer Cell Int. 2016 Feb 11;16:4. doi: 10.1186/s12935-016-0281-x. eCollection 2016., 2016
Hujber Z, Jeney A, Oláh J, Szoboszlai N, Baranyai L, Környei J, Petõvári G, Sebestyén A.: Measuring 14C-glucose and 14C-acetate oxidation in tumour cells and tumorous host organism, Magy Onkol. 2015 Dec;59(4):292-301. Epub 2015 Jul 30. magyar nyelvű folyóiratcikk, 2015
Kopper László, Sebestyén Anna: Rezisztencia és/vagy progresszió - csőd vagy csak megtorpanás, Klinikai Onkológia, 1:41-47, 2014
Kopper L.: Epigenetika és a daganatok, Klinikai Onkológia, magyar nyelvű review, 3. évf. 1. szám - 2016. feb., 2016
Kopper L., Tímár J.: mTOR -komplexek -molekuláris pókok a molekuláris hálókban, Magyar Onkológia, 55:287-294, 2011
Sebestyen A, Kopper L: A mammalian target of rapamycin (mTOR) és gátlóinak szabályozó szerepe, mellékhatásaik, ORVOSTOVÁBBKÉPZŐ SZEMLE 21:(Augusztusi különszám) pp. 5-13. (2014), magyar nyelvű review, 2014
Kopper L, Tímár J, Becságh P, Nagy Z: Célzott diagnosztika és célzott terápia az onkológiában 4., Budapest: Semmelweis Kiadó, 2015. 524 p.,, 2015
Sebestyén A: Metabolizmus - metabolom, Kopper L, Tímár J, Becságh P, Nagy Z (szerk.):Célzott diagnosztika és célzott terápia az onkológiában 4. 524 p., Budapest: Semmelweis Kiadó, 2015. pp. 62-63., 2015
Sebestyén A, Hujber Z, Jeney A, Kopper L: Tumormetabolizmus, magyar nyelvű review, KLINIKAI ONKOLÓGIA 3:(2) pp. 127-134. (2016), 2016
Sticz T, Molnár A, Márk Á,Hajdu M, Nagy N,Végső Gy, Micsik T, Kopper L,Sebestyén A: mTOR activity and its prognostic significance in human colorectal carcinoma depending on C1 and C2 complex related protein expression, Journal Of Clinical Pathology elbírálás alatt, 2016
Molnár A, Sticz T, Dankó T, Nagy N, Hujber Z, Végső Gy, Kopper L, Sebestyén A: The effects of rapamycin and related compounds in EGFR inhibitor resistant colon carcinoma cells., Chem Biol Interaction under review, 2016
Krencz I, Sebestyén A, Fábián K, Márk Á, Moldvay J, Khoor A, Kopper L, Pápay J: Expression of mTORC1/2-related proteins in primary and brain metastatic lung adenocarcinoma., Human Pathology elbírálás alatt, 2016
Nagy N, Molnár A, Dankó T, Hujber Z, Petővári G, Kopper L, Sebestyén A: miRNA expression study in archive human colon carcinoma tissues, közlésre hamarosan elküldve Mol and Exp Pathol, 2016
Márk Á, Dankó T, Molnár A, Hujber Z, Nagy N, Krecz I, Kopper L, Sebestyén A: The effect of mTOR inhibitors on miR expression in colon carcinoma cell lines, közlésre elküldve hamarosan Exp Cell Res, 2016
Márk Á, Hajdu M, Nagy N, Csóka M, Hujber Z, Dankó T, Csomor J, Kopper L, Sebestyén A: mTOR activity related high galectin 1 expression in Hodgkin lymphomas, hamarosan elküldve Cell and Tissue Res, 2016
Sebestyén A, Hujber Z, Petővári G, Dankó T, Szoboszlai N, Nagy N, Oláh J, Kopper L, Jeney A: mTOR inhibitor treatments induced metabolic alteration in cell clultures, PI3K-like Protein Kinase Conference, 2015. november 3-5. Milánó, Olaszország, 2015
Krencz I, Sebestyén A, Fábián K, Márk Á, Moldvay J, Pápay J: Immunohistochemiscal examination of mTOR signaling related proteins in primary and brain metastatic lung cancers, 3rd European Update Congress in Pneumology, Prága, Best Poster Award, 2016
Sebestyén Anna, Hujber Zoltán, Szoboszlai Norbert, Oláh Júlia, Németh Andrea, Dankó Titanilla, Petővári Gábor, Nagy Noémi, Kopper László, Jeney András: mTOR-(mammalian/mechanistic target of rapamycin) aktivitás szerepe a daganatsejtek metabolikus alkalmazkodásában, Magyar Onkológusok Társasága XXX. kongresszusa, 2015. november 19-21. Budapest, előadás, Magyar Onkológia 59 1 S: 62, 2015
Hujber Z., Jeney A., Petővári G., Nagy N., Szoboszlai N., Oláh J., Márk Á., Dankó T., Sebestyén A.: Recognition of dominant bioenergetic processes by comparing substrate utilization and its regulators in tumour cells, Molecular basis of human diseases: 50 years anniversary of Spetses summer schools, Spetses 2016. május 27- június 1, Greece, (poszter) ,FEBS Advenced Lecture Course, 2016
Petővári G., Hujber Z., Dankó T., Szoboszlai N., Nagy N., Oláh J., Kopper L., Jeney A., Sebestyén A.,: Metabolic adaptation after mTOR inhibitor treaments in cancer cell lines, Molecular basis of human diseases: 50 years anniversary of Spetses summer schools, Spetses, Greece, 2016. május 27- június 1., poster, FEBS Advenced Lecture Course, 2016
Kopper L., Tímár J.: mTOR -komplexek -molekuláris pókok a molekuláris hálókban, Magyar Onkológia, 55:287-294, 2011
Sticz T, Sebestyén A, Márk Á, Hajdu M, Micsik T, Nagy N, Kopper L: mTORC1 and C2 expression in human colon cancer, PhD Tudományos Napok Semmelweis Egyetem, előadás, 2012
Nagy N, Márk A, Hujber Z, Molnár A; Tóth M, Dankó T, Petővári G, Hajdu M, Kopper L, Sebestyén A: mTOR activity and inhibitor sensitivity of Hodgkin Lymphoma cell lines, 78th Harden Conference: Protein Kinase in Health and Disease, 2015. szeptember 15-18. Winchester, Egyesült Királyság, poster, 2016
Molnár A.: Humán vastagbéltumorok mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivitásának, mTOR gátlókkal szembeni érzékenységének vizsgálata., Semmelweis Egyetem TDK Konferencia - III.díj előadás, 2013
Nagy N., Márk Á., Paku S., Kopper L., Sebestyén A.: mTOR komplexek aktivitásának vizsgálata in situ,, Semmelweis Egyetem – PhD Tudományos napok, 2013
Kopper László, Sebestyén Anna: Rezisztencia és/vagy progresszió - csőd vagy csak megtorpanás, Klinikai Onkológia, 1:41-47, 2014
Nagy N., Márk Á, Paku, S, Németh Zs, Buthi N, Kopper L, Sebestyén A: mTOR komplex aktivitás vizsgálata in situ, Membrán Transzport Konferenci aSümeg 2013. május, díjazott poszterelőadás, 2013
Á. Márk, T.B. Sticz, A. Molnár, M. Hajdu, N. Nagy, L. Kopper, A. Sebestyén:: mTOR activity and mTOR inhibitor sensitivity of colon carcinoma cells and their relation to mTOR complexes, European Cancer Congress 2013. szeptember Amsterdam, poszter, 2013
Nagy N., Márk Á, Molnár A., Sticz T., Buthi N., Hajdu M., Paku S., Kopper L., Sebestyén A: Humán colon carcinoma-sejtek mTOR-aktivitás és mTOR inhibitor érzékenysége, Magyar Onkológusok Társaságának XXX. Kongresszusa 2013. november Pécs, Magyar Onkológia 2013 57:1 S65, 2013
A. Sebestyén, Á. Márk, N. Nagy, T. Sticz, A. Molnár, T. Sticz, M. Hajdu, B. Tímár, M. Csóka, L. Kopper: Potential prognostic and theraputic importance of mTOR complexes related activities in human lymphomas, Recent Advances in Molecular and Cellular Pathology Conference 2013. december London, UK, Legjobb poszter díj, 2013
Nagy N., Molnár A., Márk Á., Dankó T., Tóth M., Kopper L., Sebestyén A.: Establishing mTOR activity related miRNA expression studies in formal fixed paraffin embedded (FFPE) colon carcinoma tissues, Semmelweis Egyetem – PhD Tudományos Napok 2014, benyújtott absztrakt, 2014
Molnár Anna: Vastagbéldaganatok mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivitásának és mTOR-gátlók hatásaink vizsgálata, ELTE- Biológus TDK dolgozat, TDK Konferencia 2013 1.díj, OTDK-ra bejutott előadás, 2013
Nemes K, Csóka M, Nagy N, Márk A, Váradi Z, Dankó T, Kovács G, Kopper L, Sebestyén A.: Expression of Certain Leukemia/Lymphoma Related microRNAs and its Correlation with Prognosis in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia, Pathol Oncol Res. 2014 Nov 12. [Epub ahead of print], 2014
Nagy N, Molnár A, Márk Á, Dankó T, Tóth M, Kopper L, Sebestyén A: Establishing mTOR activity related miRNA expression studies in formalin fixed paraffin embedded colon carcinoma tissues, 2014 Semmelweis PHD Konferencia, 2014
Molnár A: mikroRNS expresszió-változások vizsgálata humán vastagbéltumorokban, tumorsejtekben és a tumorstrómában, Tudományos Diák Konferencia (ELTE), 2014
Hujber A, Jeney A, Szoboszlai N, Oláh J, Márk Á, Nagy N, Dankó T, Petővári G, Sebestyén A: Characterization of biogenergetic pathways in tumour cells using mass spectrometry, 2nd Meeting of the International Society of Cancer Metabolism, Velence-Italy, 2015. szeptember 16-19., 2015
Nagy N., Márk Á, Paku, S, Németh Zs, Buthi N, Kopper L, Sebestyén A: mTOR komplex aktivitás vizsgálata in situ, Membrán Transzport Konferencia Sümeg 2013. május, díjazott poszterelőadás, 2013
Molnár Anna: Vastagbéldaganatok mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivitásának és mTOR-gátlók hatásaink vizsgálata, ELTE- Biológus TDK dolgozat, TDK Konferencia 2013 1.díj, OTDK-n 2014-ben 1. díj, 2013




 

Events of the project

  
2013-03-14 13:34:51
Résztvevők változása



Back »