Investigation of the role of transient receptor potential receptor (TRP) channels in vascular biology  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
84300
Type K
Principal investigator Tóth, Attila
Title in Hungarian Tranziens receptor potenciál csatornák vaszkuláris biológiai szerepének tanulmányozása
Title in English Investigation of the role of transient receptor potential receptor (TRP) channels in vascular biology
Keywords in Hungarian tranziens receptor potenciál receptor (TRP), vaszkuláris biológia, mikrokeringés, magas vérnyomás, miogén tónus
Keywords in English transient receptor potential receptor (TRP), vascular biology, microcirculation, hypertension, myogenic tone
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)75 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Cardiovascular system
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Clinical Physiology (University of Debrecen)
Participants Pórszász, Róbert
Starting date 2011-08-01
Closing date 2015-07-31
Funding (in million HUF) 19.998
FTE (full time equivalent) 3.63
state closed project
Summary in Hungarian
Jelen pályázat célja a tranziens receptor potenciál csatornák (TRP) vaszkuláris biológiai szerepének vizsgálata. A korábbiak során munkacsoportunk sikerrel jellemezte ezen receptorcsalád egyik tagjának (TRPV1) szerepét a mikroerek vérátáramlásának szabályozásában.

Hipotézisünk szerint a TRP család további tagjai is jelentős vaszkuláris biológiai szereppel bírnak. Ennek megalapozására előkísérleteket végeztünk, melyek eredményei szerint a TRPA1 stimulációja AITC-vel (arteriola átmérő növekedés 214+/-14-ről 245+/-17 mikrométerre, p<0.05, n=4), a TRPM8 stimulációja menthollal (arteriola átmérő növekedés 222+/-16-ról 262+/-14 mikrométerre, p<0.05, n=4) közvetlenül dilatációhoz vezetett, míg a TRPM4 gátlása 9-phenanthrol-lal prekonstrihált éren (norepinephrine prekonstrikció arteria átmérő csökkenés 216+/-18-ról 74+/-9 mikrométerre) volt képes vazodilatációt kiváltani (érátmérő növekedés a prekonstrihált éren 253+/-12 mikrométerre 9-phenanthrol kezelés hatására, p<0.05, n=4).

Tervezzük a fentebb említett TRP fehérjék szerepének beható tanulmányozását. Konkrétan: (i) a vazoaktív hatások farmakológiai jellemzését (agonista és antagonista molekulák hatásának vizsgálata); (ii) ezen receptorokat expresszáló vaszkuláris sejt típusok azonosítása; (iii) A TRP-k között fennálló farmakológiai interakciók tanulmányozása overexpresszáló sejtvonalakon (agonista és antagonista profilok, közvetlen inetrakciók)

Eredményeink hozzájárulhatnak a az érátmérő szabályozásában alapvető mechanizmusok feltárásához, és a farmakológiai TRP moduláció potenciális hatásainak/mellékhatásainak azonosításához.
Summary
The goal of the recent proposal is to characterize the vascular biological role of the transient receptor potential channels. Some of these channels (in particular TRPV1) has been previously successfully characterized in our laboratory.

We hypothesized that other members of the TRP family also have vasoactive effects. Accordingly, we have made initial experiments suggesting potential vascular effects of other TRP channels. In particular, stimulation of TRPA1 by AITC (increase in arterial diameter from 214+/-14 to 245+/-17 micrometer, p<0.05, n=4), and stimulation of TRPM8 by menthol (increase in arterial diameter from 222+/-16 to 262+/-14 micrometer, p<0.05, n=4) resulted in a dilation, similarly to the inhibition of TRPM4 by 9-phenanthrol (preconstriction by norepinephrine: arterial diameter from 216+/-18 to 74+/-9 micrometer and dilation to 253+/-12 micrometer upon 9-phenanthrol treatment in the presence of norepinephrine, p<0.05, n=4).

We plan to investigate their role in detail. In particular (i) pharmacological characterization of the vasoactive effects (various agonist and antagonist structures will be tested); (ii) identification of vascular cell types expressing these receptors; (iii) detailed analysis of pharmacological interaction between these receptors using over-expressing cell lines (agonist and antagonist profiles).

We expect to reveal new fundamental mechanisms in the regulation of vascular diameter and to identify potential effects/side effects of pharmacological TRP modulation.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A kutatás során az erek válaszkészségét vizsgáltuk a tranziens receptor potenciál csatornák (TRP) aktiválására, illetve gátlására. Eredményeink szerint a TRP csatornák közül a TRPV1 és TRPM4 aktiválása erőteljes ér-összehúzódással jár, míg a TRPA1 aktiválása értágulatot okoz. A TRPV1 a különböző szövetekben változatos expresszióval rendelkezik az erekben: vázizomban, szívizomban jelentős mennyiségben megtalálható, míg például mezenteriális területekben hiányzik. Fény derült arra is, hogy a TRPV1 vaszkuláris hatásai a deszenzibilizációnak hívott jelenség felhasználásával elkülönülten vizsgálhatóak: az érző idegsejtekben található TRPV1 funkció eltüntethető kapszaicin, illetve resiniferatoxin kezeléssel, míg az erekben található TRPV1 funkciót ez a kezelés nem érinti. A kutatás során azonosításra került a TRPM4 funkció gátlásán keresztül megvalósítható vérnyomáscsökkentés, illetve a TRPV1 és TRPM4 aktivációjának következtében történő vérnyomás emelés. Ezen felismerések mentén új terápiás lehetőségek tárultak fel.
Results in English
Vascular responses were studied upon activation or inhibition of various transient receptor potential channels (TRPs) in the project. It was found that stimulation of TRPV1 and TRPM4 results in a robust vasoconstriction, while activation of TRPA1 result in a vasodilation. TRPV1 expression was studied in detail. Various expression patterns were identified: robust TRPV1 expression was identified in skeletal muscle and heart, while TRPV1 expression was missing in the mesenteric tissue. It was found that the vascular effects of TRPV1 can be selectively studied using upon desensitization of the receptors by capsaicin or rrsiniferatoxin, in vivo. Upon treatment with these agonists, the neuronal expression and function of TRPV1 are being lost, while the vascular effects are being maintained. . In general, the identification of the regulation of blood pressure by TRPM4 (increase upon activation, decrease upon inhibition) may lead to a new therapeutic target in hypertension.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=84300
Decision
Yes





 

List of publications

  
Czikora A, Lizanecz E, Bako P, Rutkai I, Ruzsnavszky F, Magyar J, Porszasz R, Kark T, Facsko A, Papp Z, Edes I, Toth A: Structure-activity relationships of vanilloid receptor agonists for arteriolar TRPV1., BR J PHARMACOL 165: (6) 1801-1812, 2012
Czikora Á, Lizanecz E, Bakó P, Rutkai I, Ruzsnavszky F, Magyar J, Pórszász R, Kark T, Facskó A, Papp Z, Edes I, Tóth A.: Structure-activity relationships of vanilloid receptor agonists for arteriolar TRPV1., Br J Pharmacol. 2012 Mar;165(6):1801-12. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01645.x., 2012
Czikora A, Lizanecz E, Boczan J, Darago A, Papp Z, Edes I, Toth A: Vascular metabolism of anandamide to arachidonic acid affects myogenic constriction in response to intraluminal pressure elevation., LIFE SCIENCES 90:(11-12) pp. 407-415. (2012), 2012
Czikora Á, Lizanecz E, Boczán J, Daragó A, Papp Z, Édes I, Tóth A.: Vascular metabolism of anandamide to arachidonic acid affects myogenic constriction in response to intraluminal pressure elevation., Life Sci. 2012 Mar 10;90(11-12):407-15. Epub 2012 Jan 17., 2012
Szántó M, Rutkai I, Hegedus C, Czikora Á, Rózsahegyi M, Kiss B, Virág L, Gergely P, Tóth A, Bai P.: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 depletion reduces doxorubicin-induced damage through SIRT1 induction., Cardiovasc Res. 2011 Dec 1;92(3):430-8. Epub 2011 Sep 15., 2011
Tóth A, Czikora Á, Pásztor ET, Dienes B, Bai P, Csernoch L, Rutkai I, Csató V, Mányiné IS, Pórszász R, Édes I, Papp Z, Boczán J: Vanilloid receptor-1 (TRPV1) expression and function in the vasculature of the rat, J HISTOCHEM CYTOCHEM 62: (2) 129-144, 2014
Czikora Ágnes, Rutkai Ibolya, Pásztor Enikő T, Szalai Andrea, Pórszász Róbert, Boczán Judit, Édes István, Papp Zoltán, Tóth Attila: Different Desensitization Patterns for Sensory and Vascular TRPV1 Populations in the Rat: Expression, Localization and Functional Consequences, PLOS ONE 8: (11) e78184, 2013
Csato V, Peto A, Koller A, Edes I, Toth A, Papp Z: Hydrogen peroxide elicits constriction of skeletal muscle arterioles by activating the arachidonic Acid pathway, PLOS ONE 9: (8) , 2014
Csató Viktória, Pető Attila, Fülöp Gábor Áron, Rutkai Ibolya, Pásztorné Tóth Enikő, Fagyas Miklós, Kalász Judit, Édes István, Tóth Attila, Papp Zoltán: Myeloperoxidase evokes substantial vasomotor responses in isolated skeletal muscle arterioles of the rat, ACTA PHYSIOL 214: (1) 109-123, 2015
Fagyas M, Uri K, Siket IM, Darago A, Boczan J, Banyai E, Edes I, Papp Z, Toth A: New Perspectives in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) I: Endogenous Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibition., PLOS ONE 9: (4) e87843, 2014
Fagyas M, Uri K, Siket IM, Darago A, Boczan J, Banyai E, Edes I, Papp Z, Toth A: New Perspectives in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) III: Endogenous Inhibition of Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Provides Protection against Cardiovascular Diseases., PLOS ONE 9: (4) e93719, 2014
Fagyas M, Uri K, Siket IM, Fulop GA, Csato V, Darago A, Boczan J, Banyai E, Szentkiralyi IE, Maros TM, Szerafin T, Edes I, Papp Z, Toth A: New Perspectives in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) II: Albumin Suppresses Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Activity in Human., PLOS ONE 9: (4) e87844, 2014
Szántó M*, Rutkai I*, Hegedűs Cs, Czikora Á, Rózsahegyi M, Kiss B, Virág L, Gergely P, Tóth A, Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 depletion reduces doxorubicin-induced damage through SIRT1 induction, CARDIOVASCULAR RESEARCH 92:(3) pp. 430-438., 2011



Back »