Regulation of muscle development, Neurodifferentiation, Growth factors, inhibition
Discipline
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)
50 %
Ortelius classification: Molecular biology
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)
50 %
Ortelius classification: Biochemistry
Panel
Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent
Institute of Enzymology, BRC, Hungarian Academy of Sciences
Participants
Bányai, László Kerekes, Krisztina Kondás, Katalin Szarka, Eszter Takáts, Kornél Trexler, Mária
Starting date
2008-04-01
Closing date
2012-04-30
Funding (in million HUF)
37.099
FTE (full time equivalent)
10.32
state
closed project
Summary in Hungarian
Korábban a humán genom szekvenciájának bioinformatikai elemzésével két új, egymással közeli rokonságban álló fehérjét, a WFIKKN1 és WFIKKN2-t azonosítottuk. Mindkét fehérje egy WAP-, Follistatin- és két Kunitz-típusú szerin-proteáz inhibitor domént, egy Immunoglobulin domént, és egy a metalloproteáz inhibitorokban megtalálható NTR domént tartalmaz. A közelmúltban a miosztatinhoz és GDF11 növekedési faktorhoz kötődő és azok aktivitását gátoló fehérjeként izolálták a WFIKKN2-t. A miosztatin és GDF11, a TGFβ növekedési faktor családba tartozó, egymással nagy hasonlóságot mutató fehérjék. A miosztatin az izomfejlődést szabályozó, az izomnövekedést gátoló fehérje. A miosztatin génben bekövetkező mutációk az izmok nagymértékű növekedése mellett a zsírlerakódás csökkenését okozzák. A GDF11 növekedési faktor szerepet játszik az idegsejtek differenciációjában, megakadályozza a PC12 sejtek neuron-szerű sejtekké alakulását. Mindkét fehérje aktív formája inaktív prekurzorból proteolitikus processzálás révén képződik. Az elmúlt időszakban végzett munkánk során kimutattuk, hogy nemcsak a WFIKKN2, hanem a vele rokon, WFIKKN1 fehérje is kötődik miosztatinhoz. Tervezett kutatásunk során felületi plasmon rezonancia kisérletekkel jellemezzük a WFIKKN1, WFIKKN2 fehérjék, a miosztatin és GDF11 növekedési faktorok közötti kölcsönhatást, meghatározzuk a kölcsönhatás kialakításában részt vevő fehérje doméneket. Vizsgáljuk a WFIKKN1 és WFIKKN2 fehérjék, illetve egyes doménjeik hatását a növekedési faktorok BMP-1 metalloproteáz által történő aktiválására. A miosztatin és GDF11 növekedési faktorok aktivitásának csökkentése pozitív hatással lehet az izomvesztéssel, elhízással vagy idegsorvadással járó betegségekben szenvedő emberek állapotára. A miosztatin és GDF11 aktivitását szabályozó kölcsönhatások feltérképezése új terépiás eljárások/gyógyszerek kifejlesztését eredményezheti.
Summary
Previously we have described two closely related proteins, WFIKKN1 and WFIKKN2 that contain a WAP-domain, a Follistatin/Kazal domain, an Immunoglobulin domain, two Kunitz-domains and an NTR domain. Recent studies have identified WFIKKN2 as a myostatin- and GDF11-binding protein. Myostatin and GDF11 are two closely related members of the TGFbeta superfamily. Myostatin inhibits muscle growth and mutations in the myostatin gene cause the increase of skeletal muscle mass and significant reduction of fat accumulation. GDF11 plays a role in neurodifferention, inhibits the differentiaition of PC12 cells to a neural-tissue-like phenotype. Both proteins are produced from precursor proteins by proteolytic processing and signal through the activin-type II receptors. Our recent research proved that WFIKKN1 is also capable of binding myostatin. In the proposed research we will explore the molecular basis of the interaction of WFIKKN1 and WFIKKN2 with Myostatin and GDF11 by characterizing the interaction of the various domains of WFIKKN proteins with pro-domains and growth factor domains of myostatin and GDF11 using surface plasmon resonance technology. We will also explore the role of WFIKKN1/ WFIKKN2 in modulating BMP-1-mediated activation of myostatin/GDF11 and will also investigate how these interactions affect the biological activity of the cytokines. Molecules that block the activity of myostatin or GDF11 may be useful in human therapeutic applications, e.g. to enhance muscle growth, to reduce fat accumulation or to stimulate neurodifferention. Accordingly, the clarification of the role of WFIKKN proteins in myostatin/GDF11 modulated biological processes may lead to novel strategies to combat diseases accompanied by muscle wasting, obesity or neurodegeneration.
