allostery, protein structure, protein dynamics, enzymes, protein function
Discipline
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)
60 %
Ortelius classification: Enzimology
Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences)
40 %
Ortelius classification: Molecular biophysics
Panel
Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent
Institute of Enzymology, BRC, Hungarian Academy of Sciences
Participants
Barna, László Beinrohr, László Cseh, Sándor Cseh-Szilágyi, Katalin Dobó, József Gál, Péter Gráczer, Éva Gyimesi, Gergely Györffy, Dániel Hajdú, István Kamondi, Szilárd Kazinczyné Dr. Vas, Mária Kocsis, Andrea Lorincz, Zsolt Major, Balázs Matkovicsné Dr. Varga, Andrea Megyeri, Márton Perbiróné Szabó, Judit Pollnerné dr. Flachner, Beáta Sajó, Ráchel Szaszkó, Mária Szilágyi, András Varga, János Végh, Barbara Márta Vonderviszt, Ferenc
Starting date
2009-04-01
Closing date
2013-03-31
Funding (in million HUF)
75.222
FTE (full time equivalent)
24.98
state
closed project
Summary in Hungarian
A biológiai rendszerek működésének felderítéséhez elengedhetetlen a különféle biomolekuláris felismerési mechanizmusok (enzim-szubsztrát, receptor-ligand, antigén-antitest, stb.) megértése. Ezen mechanizmusok meghatározó eleme a fehérjemolekuláknak alloszterikus konformációváltozása, ami a lokális fluktuációktól a hurokmozgásokon át egészen a nagyléptékű doménmozgásokig terjedhet. A jelen kutatási pályázat célja, hogy különböző szerkezeti felépítésű, kölcsönható biológiai rendszereknél felfedje az alloszterikus konformációváltozások hátterében lezajló molekuláris eseményeket: I. Fel kívánjuk deríteni egy tipikus, két doménből felépülő enzim, a 3-foszfoglicerát kináz szubsztrátjaival való kölcsönhatásának módját (beleértve az antivirális gyógyszerjelölt nukleozidokkal való kölcsönhatásokat), és annak szerepét az enzim katalitikusan kompetens, zárt konformációjának kialakításában. II. Elemezni fogjuk a dimer izopropil-malát dehidrogenáz alegységei, ill. az alegységen belüli domének között működő kooperatív kölcsönhatások molekuláris mechanizmusát. III. A rendezetlen fehérjeszegmensek csatolt kötődése és felgombolyodása a makromolekulás felismerés egy speciális esete. Célul tűzzük ki, hogy meghatározzuk a bakteriális flagellum axiális fehérjéi rendezetlen terminális régióinak szerepét a filamentumok önasszociációjának szabályozásában. IV. Tanulmányozni kívánjuk az immunrendszer komplement kaszkádjának szabályozásához szükséges fehérje-fehérje kölcsönhatásokat. Célunk, hogy felderítsük a komplement kaszkád alternatív útvonalának egy specifikus szabályozó mechanizmusát, a C1 inhibitor által kifejtett, nem szerpinszerű gátlás mikéntjét.
Summary
To understand the structural basis of biological function, various biomolecular recognition mechanisms (enzyme-substrate, receptor-ligand, antigen-antibody, etc.) must be considered. These mechanisms require allosteric conformational rearrangements of protein molecules, which range from local fluctuations and loop movements to large-scale domain motions. The purpose of the present research proposal is to uncover the actual pathways and mechanisms of allosteric changes for interacting macromolecular systems of various complexities: I. Enzyme-substrate interactions (including interactions with antiviral prodrug nucleotides), and their role in the formation of the catalytically competent closed conformation of a typical two-domain, hinge-bending enzyme, 3-phosphoglycerate kinase. II. The molecular basis of cooperative domain-domain and subunit-subunit interactions of the dimeric isopropylmalate dehydrogenase. III. Coupled binding and folding of disordered protein segments is a special case of macromolecular recognition. Molecular events associated with the ordering of the disordered terminal regions of flagellar axial proteins during self-assembly of flagellar filaments will be explored. IV. The protein-protein interactions essential for the regulation of the complement cascade, an important part of the immune system, will be studied. Namely, the non-serpin-type inhibition of the alternative pathway of the complement cascade, as a regulatory mechanism effected by C1-inhibitor, will be elucidated.
