|
 |
Details of project |
|
|
| Identifier |
91265 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Koller, Ákos |
| Title in Hungarian |
A cerebrovascularis ellenállás áramlásfüggő szabályozása |
| Title in English |
Flow dependent regulation of cerebrovascular resistance |
| Keywords in Hungarian |
agyi erek ellenállása, autoregulatio, agyi véráramlás, prostanoidok, CYP 450, 20-HETE, mágneses rezonancia, lézer speckle, stroke, ödéma |
| Keywords in English |
cerebracascular resistance, autoregulation, cerebral blood flow, prostanoids, CYP450, 20-HETE, magnetic resonance, laser speckle, stroke, edema |
| Discipline |
| Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Cardiovascular system |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
Institute for Translational Medicine (University of Pécs) |
| Participants |
Cséplő, Péter
Dóczi, Tamás
Hamar, János
Tóth, Péter József
|
| Starting date |
2013-09-01 |
| Closing date |
2017-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
8.816 |
| FTE (full time equivalent) |
6.41 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az agyi véráramlás (CBF) állandó szinten tartását a vérnyomás nagyobb kilengései ellenére autóregulációnak nevezzük. Jelenleg ezt a nyomás-érzékeny miogén mechanizmussal magyarázzák. Több vizsgálat azonban kimutatta, hogy az agyi erek nem húzódnak össze jelentősen az intraluminális nyomásfokozódás hatására. Újabb kísérleteinkben az intraluminális áramlásnövekedés hatására jelentős összehúzódást mértünk patkányból izolált arteria cerebri mediá-n (200 µm) és annak mellékágain (50 – 70 µm), valamint humán agyi ereken. A jelen programban célul tűzzük ki, hogy 1. az agyi erek áramlásra érzékeny válaszait jobban megismerjük a két nemben és különböző állattörzseken, 2. igazoljuk azt az elképzelésünket, hogy hipertóniában fokozódik az áramlás függő összehúzódás amely a mikrocirkuláció disztális területeit védi a túl magas nyomástól és áramlástól, és ez megakadályozza a túlzott térfogat és permeábilitás-növekedést, 3. kiderítsük a molekuláris jelátviteli mechanizmusokat és a kórfolyamat lépéseit, éspedig az arachidonsav (AS) citokróm (CYP) P 450 metabolitjainak, az intracelluláris Ca2+ szintnek és a ROS-nak a szerepét az agyi erek áramlás-indukálta válaszainak a mediálásában.
A kutatások fontos elméleti és klinikai kérdésekkel foglalkoznak, amelyek az agyi érellenállás hemodinamikai (főleg áramlás) tényezők általi szabályozásával foglalkoznak az autoreguláció és agyi érbetegségek, főleg a stroke területén. Az összegyűlt ismeretek birtokában új terápiás eljárásokat lehet kifejleszteni az agyi vaszkuláris betegségek kezelése és megelőzése céljából.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az agyi vérellátás (CBF) pontos szabályozása nagy jelentőséggel bír, mert ez biztosítja az agy számára a megfelelő mennyiségű vért. Az egyéb szövetek és szervek vérellátásának szabályozásától az agyé lényegesen eltér, mert az agy zárt üregben helyezkedik el. Így a vérnyomás emelkedésekor a CBF állandó szinten kell maradjon (ez az autoreguláció) azért, hogy az intrakraniális nyomás ne nőjön. Ez ugyanis az agyszövet összenyomásához, cerebrovaszkuláris és idegi sérülésekhez vezethet. Jelenleg a CBF autoregulációját kizárólag a nyomásérzékeny miogén mechanizmussal magyarázzák. Ennek ellenére több vizsgálat kimutatta, hogy az agyi artériák az intraluminális nyomásfokozódás hatására nem húzódnak jelentősen össze. Ezért a miogén mechanizmus önmagában nem elégséges az autoreguláció magyarázatára. Eddigi vizsgálataink alapján az alábbi hipotézis alakítottuk ki: A kis agyi artériák átmérőjét/ellenállását (a nyomás-válasz mellett) az intraluminális áramlás szintje szabályozza. Az áramlásnövekedés a citokróm P450 (CYP) enzimek fokozott termeléséhez vezet, ami az arachidonsav (AS) metabolitok termelését váltja ki (pl. hidoxi-eikoza-tetraenoén sav HETE). Ezek további enzimeket aktiválnak, amelyek a reaktív oxigén szabadgyökök (ROS) termeléséhez vezet, és ez a kis agyi artériák összehúzódását okozza. Ezek a mechanizmusok nemi különbségeket is mutatnak és ezekre a hipertónia is jelentős hatással van. Mindez protektív adaptáció révén fokozott érösszehúzódáshoz vezet, ugyanakkor annak sérülése vérzéses stroke kialakulásának kedvez.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az agyi véráramlás (CBF) autoregulációja mindig érdekelte a kutatókat és a klinikusokat is, mert a vérellátás betegségei, mint az átmeneti ischémiás attack (TIA), az ödéma, vagy a stroke vezető morbiditási és halálozási okok. A stroke és hipertónia között is szoros korreláció van. Ezen felül az említett betegségek kialakulásában nemek közötti különbségeket is kimutattak, ami azt jelzi, hogy az agyi erek vaszkuláris válaszainak szabályozása és a felelős mechnizmusok a férfiak és a nők között eltérő lehet. Azonban, a CBF autóregulációjáért felelős mechanizmusok és azok nemek közötti különbségének magyarázata nem, vagy alig ismert. A javasolt vizsgálatok a patkány és humán agyi erek (mindkét nembeli) ellenállásának áramlásfüggő szabályozását fogják kimutatni, és azt, hogy a nyomásra érzékeny miogén mechanizmus mellett ez a szabályozás is részt vesz a CBF autoregulációjában. Az áramlás-érzékeny mechanizmus upregulációjának fontos védő szerepe lehet pl. hipertóniában, öregedésben, míg ennek sérülése TIA, stroke és vaszkuláris demencia kialakulásában vehet részt. A pályázat segítségével az áramlás-érzékeny mechanizmus természetét fogjuk felderíteni molekuláris, ér szintű és egész szervi szinten, és ez a CBF autoregulációjának jobb megértéséhez vezet (beleértve az intrakraniális térfogat és nyomás szabályozását) Ezen felül a háttér-mechanizmusok ismeretében új terápiás beavatkozásokra nyílik lehetőség és arra, hogy cerebrovaszkuláris és ennek megfelelően idegrendszeri betegségeket megelőzzünk.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Tartósan magas vérnyomás (hypertonia) egy fontos rizikó faktor az agyi érbetegségek kialakulásában, ami idővel az agyi keringés romlásához és agyvérzéshez (stroke) vezethet. Ez igen sok szenvedést és nagy terhet jelent, nem csak az egyén, de a társadalom számára is. Az “agyi autoreguláció” egy igen fontos élettani jelenség ami az agyi véráramlást állandó szinten tartja akkor is, ha a szisztémás vérnyomás nő, vagy csökken. Ez az erekben található mechanizmus fontos és az ér átmérőjének szabályozását végzi, ha azonban nem jól működik, akkor, amikor a vérnyomás nő túl sok vér áramlik az agyba, ahol a nyomás megnő, mivel az agy egy zárt térben, a koponyában helyezkedik el. A magas nyomás összeszoríthatja az agyat és annak működését sérti. Ugyanakkor, ezen ér-összehúzó mechanizmus sérülése agyvérzéshez is vezethet.
A projekt fő célja, hogy bebizonyítsuk, hogy létezik egy konstriktor vaszkuláris mechanizmus, ami védi az agyi vérkeringést a túlzott áramlástól és térfogattól és hipertoniában ez a válasz fokozódik. Ez a mechanizmus különböző lehet férfiakban és nőkben.
A kutatás fontossága az, hogy ha kimutatjuk ezt a mechaizmust és feltárjuk az azért felelős molekuláris mechanizmusokat, akkor megfelelő gyógyszerek kifejlesztésére adódik majd lehetőség, és ezzel befolyásolni tudjuk az agyi keringés szabályozását továbbá megakadályozhatjuk, hogy a nagyon kis hajszálerekben a nyomás túlzottan megnövekedjen, valamint a különböző agyi betegségek és agyvérzés kialakuljon.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The relative constancy of cerebral blood flow (CBF) in the presence of a wide range of systemic blood pressure is called autoregulation, which at present is explained by the pressure sensitive, myogenic mechanism. Yet, studies show that cerebral vessels do not exhibit substantial constrictions to increases in intraluminal pressures. Recently, we found substantial constrictions to increases in intraluminal flow in the isolated rat middle cerebral arteries (~200µm) and its smaller branches (~50-70µm), and also in isolated human cerebral vessels. In this project we aim 1) to further characterize the flow sensitive responses of cerebral vessels in various species and genders, 2) test the idea that in hypertension flow-induced constrictor response is augmented, which could protect the distal microcirculation from high pressure and flow and thus prevent substantial increases in brain volume and permeability and 3) we aim to reveal the molecular signaling mechanisms and pathomechanisms, such as the role of CYP metabolites of AA, smooth muscle Ca2+ levels and reactive oxygen species in mediation of flow-induced responses of cerebral vessels.
Thus the proposed studies address significant theoretical and clinical issues related to the regulation of cerebrovascular resistance by hemodynamic forces (especially flow) and their potential role in the autoregulation and in the development of cerebrovascular diseases, such as stroke. The knowledge generated will facilitate the development of novel pharmacological targets for the prevention and treatment of cerebrovascular diseases.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Precise regulation of cerebral blood flow (CBF) is of utmost importance to provide appropriate blood supply to the brain. Regulation of CBF is very different from those of other organs and tissues, because the brain is located in the closed skull. Thus during increases in systemic blood pressure CBF must be maintained close to constant - called autoregulation - to avoid increases in the intracranial pressure, which could lead to the compression of the brain and many cerebrovascular and neural diseases. At present autoregulation of CBF is explained solely by the pressure sensitive, myogenic vasomotor mechanism, yet several studies showed that cerebral arterial vessels do not exhibit substantial constriction to increases in intraluminal pressures. Thus the myogenic mechanism alone is insufficient to provide autoregulation of CBF. On the basis of our recent studies we developed the overall hypothesis: the diameter/resistance of small cerebral arteries is determined - in addition to the pressure-response - by the level of intraluminal flow. An increase in intraluminal flow elicit increased production of cytochrome p-450 enzymes (CYP) metabolites of arachidonic acid (AA, such as hydroxyeicosatetraenoic acids: HETEs) by activating several enzymes, which are also involved in the production of reactive oxygen species (ROS) leading to the constriction of small cerebral arteries. These mechanisms have gender characteristics and are substantially affected by hypertension (leading to enhanced constriction, providing protective adaptation), but its impairment favors development of hemorrhagic stroke.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The phenomenon of the autoregulation of cerebral blood flow (CBF) always fascinated investigators and clinicians, because cerebrovascular diseases, such as transient ischemic attack, stroke and edema, are leading causes of morbidity and mortality. Also, a strong correlation has been well established between high systemic blood pressure and stroke. Moreover, regarding these diseases, gender differences have been observed, indicating that the regulation and the mediation of the vasomotor responses of cerebral vessels could be different in females and males. Yet, the mechanisms responsible for autoregulation of CBF and its gender specificity are still not clearly elucidated. The proposed studies will establish a role for the flow-sensitive regulation of resistance of rat and human cerebral vessels (males and females), which could - in addition to the pressure sensitive myogenic mechanism - contribute to the autoregulation of CBF. The upregulation of flow sensitive vasomotor mechanism could also play an important protective role, for example in hypertension, or during aging, whereas its impairment could contribute to the development of transient ischemic attack, stroke and vascular dementia. In this project we will elucidate the nature of flow sensitive mechanisms at molecular, vascular and whole organ levels in a translational manner, which will provide a better understanding of the autoregulation of CBF (and thus intracranial volume and pressure) and reveal the underlying mechanisms, thereby fostering the development of new therapeutic modalities to prevent and/or treat cerebrovascular and consequently, neural diseases.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Chronic high blood pressure (hypertension) is an important risk factor in the development of cerebrovascular diseases, which can lead to altered blood supply of the brain and/or hemorrhagic stroke (bleeding). These have immense effects on the life of an individual and overall on the life of the society. Autoregulation of blood flow to the brain is a physiological regulatory phenomenon, which maintains blood flow to the brain close to constant despite in changes in systemic blood pressure, preventing increases in fluid volume in the closed scalp (cranium) and thus increases in “brain pressure”. Thus impairment of the mechanism - for example in hypertension - could contribute to the development of stroke. The central hypothesis of this project is that when blood flow increases to the brain it activates a vascular constrictor mechanism. In some forms of hypertension there are protective vascular adaptations, but there are other forms, when such adaptation is impaired, which result in dysfunction of regulation of blood flow to the brain and possibly stroke. The nature of this mechanism could be different in males and females. The main aim of the present project is to identify a constrictor vasomotor mechanism(s), subcellular signaling and molecules responsible for the protection of the brain from overloading with blood flow and volume.
The knowledge generated by these studies will help to produce new drugs to modulate the regulation of the blood flow to the brain, thus prevent the development of brain diseases, such as hemorrhagic (bleeding) stroke.
|
|
|
|
|
